2024乳腺癌HER2低表达临床病理诊断专家共识要点(全文).docx

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1、2024乳腺疥HER2低表达临床病理诊断专家共识要点(全文)随着乳腺癌发病率的逐渐升高以及乳腺癌研究的不断深入，以细胞毒性药物和靶向单克隆抗体偶联的抗体-药物偶联物(AntibOdy-drugconjugate,ADC)开启了乳腺癌治疗的新篇章。以临床治疗为导向的人类表皮生长因子受体2(Humanepiderma1.growthfactorreceptor2,HER2)表达乳腺瘠，如今已从只分阴阳的二分法迈入了三分法(阴性、低表达、阳性)的新时代，乳腺癌HER2表达也进行了重新定义。因此，在参考2018版SCOCAP指南中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024版)CSCO乳腺癌诊疗指南(20

2、23版)NCCN乳腺癌临床实践指南(2023.V4)2023ESMO共识等国内外指南和共识的基础上，结合最新的研究进展及临床、病理一线医生的建以，从以卜.几方面进行讨论，制定了黑龙江省乳腺癌HER2低表达临床病理诊断专家共识(2024版)，旨在更好地规范HER2低表达乳腺癌临床诊疗，不断推进乳腺癌患者个体化治疗的发展。1 HER2低表达的定义和判读随着ADC药物的问世，尽管ASCO/CAP指南并没有针对HER2低表达的概念做出详细的描述，但是目前大多数临床研究以及CSCO/CBCS和NCCN指南等均将HER2免疫组化(IHC)I+或2+且原位杂交(F1.SH)阴性定义为HER2低表达，CSCO

3、乳腺癌诊疗指南中也明确定义了HER2表达的三分类概念,HER2蛋白表达是一个连续性过程,我国乳腺将HER2检测指南（2019版）中对IHC0分定义为无染色或10%的浸涧癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色；1+：10%的浸洞癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色；2+10%的浸涧癌细胞呈现弱中等强度的完整细胞膜染色或10%的浸泄福细胞呈现强而完整的细胞膜染色,根据这一定义，HER2低表达的上限很明确即IHC2+且FISH阴性；然而下限仍然缺少诊断金标准，HER201.+之间患者是否仍有获益，目前循证医学证据尚不充分。若DEST1.NY-BreaSt06研究获得成功，可能会出现第四分类即IHCo1

4、+命名为“HER2超低表达”。根据2023ESMO共识病理科医生应继续按照ASCO/CAP指南（2018年）命名规则来报告HER2检测结果，应始终包括HER2IHC评分（0、1+、2+或3+）。这将有助于临床医生评估患者是否可用ADC药物或其他针对HER2低表达的靶向治疗。在病理报告中采用“HER2低表达”描述目前并不可取，但是可在临床实践中用其解稼疾病的HER2状态。目前缺乏充足的证据对IHC为01.+进行区分，可采取高倍放大镜下观察或由至少两位病理科医生复查的方法，并根据ASCO/CAP指南分为IHCO或1+。未来可能需要进一步的研究来阐明HER2IHC临界水平的重要性。专家建议:HER2

5、低表达定义为IHC1+或IHC2+H.FISH阴性。2 HER2低表达结果的影响因素2.1 检测平台及抗体选择HER2低表达免疫细化检测流程中的许多因素都会影响最终结果的判读，由于IHCO和1+在染色强度上很微弱,为了保存标本中HER2蛋白抗原，其关键在于样本固定的及时性和充分性，手术标本惠体后应首先由病理医生对病灶所在区域进行多切面书页状切开，及早固定。其次组织固定时要保证在充足的固定液下固定672h.常见HER2抗体包括VCntana4B5、HerCePTest、EP、SP3和CB1.1.等，由于抗体间的差异以及染色操作的标准化，应在常规使用前对新型抗体或新批次抗体进行验证，选取与FISH

6、结果致性最佳的抗体。并且细化HER2染色对照的设立，进一步设立HER2IHC0.1+、2+和3+的梯度对照更有利-F病理医生在结果判读时对染色强度的区分。判读时重点强调倍镜选择的问题，由于。和1+之间着色的微限性，病理医生在判读IHC时毋好在X40物镜下进行判读或不低于X20物镜。另外，应定期统计0、1+、2+和3+所占比例以及原位杂交阳性率，能够及时发现HER2检测中的问题，对染色质地进行调整。2023年ASCo年会公布一项针对500例样本的研究,采用Vcntana4B5和HercepTest抗体评估其一致性，HER2低表达检测率分别为27.4%和9.2%。2022ASCo会议上公布的研究结

7、果显示，病理医生对HER2检测历史判读和重新判读一致率在经过培训后，可以提高至81.6%,如果选用Ventana4B5抗体，则HER2判读的一致率可以进一步提高到85.1%o2023年美国和加拿大病理学会(USCAP)的一项关于不同检测体系对病理医生间判读一致性的影响的研究，结果发现0和1+判读一致性最低，两组间KaPPa系数只有0.58。NieISen等的一项研究在2023年USCAP上发表，观察了四种不同免疫细化检测体系对HER2状态的影响，研究表明在98例乳腺癌石蜡包埋TMA组织中,65例样本存在HER2非扩增，四种方法检测出HER2低表达比例分别是21%、21%、19%和14%o因此港

8、规IHC检测流程是否标准及标本处理中的关键因素、平台和抗体的选择都会影响HER2低表达的精准诊断C2.2 时间和空间异质性近年来，ADC药物的快速发展为HER2低表达乳腺癌患者治疗带来了新的希望，也给HER2精准判读带来了新的挑战。HER2异质性是影响HER2低表达精准判读的重要因素，HER2异质性是指同一肿瘤不同区域或同一患者不同部位及不同时间的肿瘤存在HER2表达不同或扩增状态不同。2009年ASCO/CAP指南将HER2遗传异质性定义为：5%和50%的浸涧性肿病细胞HER2/CEP17信号比值2.2（双探针）,或HER2信号/细胞数6（单探针2013年ASCO/CAP指南进一步解决了HE

9、R2异质性的问题，将HER2异质性定义为存在具存不同HER2拷贝数和（或）HER2/CEP17比例的独立细胞群，至少占整个肿痛细胞群的10%。中国乳腺痫HER2检测指南（2019版）关于HER2基因异质性的描述为：在原位杂交计数之前，应观察整张切片或使用IHC切片确定可能存在的HER2扩增区域。需要强调的是，即使存在异质性，但只要扩增细胞连续、均质且占浸润旃10%以上，就应明确报告为原位杂交阳性。根据不同HER2状态的细胞分布情况，HER2异质性可表现为三种不同类型：（1）聚集型，有两种不同的肿瘤细胞克隆，一种HER2扩增，另一种HER2状态正，常；（2）马赛克型，表现为不同HER2状态的细胞

10、弥漫性混合;分散型,HER2阴性肿物细胞群中有孤汇的HER2扩增细胞。为避免因HER2异质性造成假阴性结果而使患者失去潜在昵向治疗的机会,2018版ASCO/CAP指南建议：对于具有明显胸内异质性的标本，推荐选择不同蜡块标本再次进行HER2检测，并对异质性特别明显的病例在报告中标注染色强度和范围等，以减少对HER2判读的影响“对于存在异质性的穿刺活检标本，如果HER2状态处于不确定或临界值时，推荐临床进行多点取材以减少异质性所带来的干扰。当遇到以下情况时可以考虑对手术标本再次进行HER2检测：（1）活检标本中浸润性病灶太小，无法准确评估；（2）手术标本中肿瘤形态与活检明显不同：如组织学类型和分

11、级等；（3）穿刺活检标本经ISH和IHC检测后，HER2结果仍无法确定；（4）病理科医生对结果表示怀疑。HER2表达状态在肿瘤演变过程中也存在高度不稳定性。HER2的异质性可能是导致IHC与FISH、原发灶与复发/转移灶、新辅助治疗前后、穿剌标本与手术切除标本HER2检测结果不一致的重要原因，且与较差的预后和靶向药物不良反应相关4。而HER2低表达异质性更为显著，多项临床研究表明5-6,乳腺癌转移灶与原发灶存在HER2状态不一致的现象，HER2原发灶阴性而转移灶阳性相比原发灶阳性而转移灶阴性者更为常见。专家建议:对于HER2IHCO的患者，在疾病进展时进行再次活检是完全有必要的，可增加患者接受

12、ADC药物治疗的机会。复发转移或晚期乳腺癌患者建议再次进行活检，尽可能获得当前组织样本进行病理检测，最能反映患者当前的HER2表达状态,对于尝试一切方法后仍无法重新获取新的组织样本的病例，可考虑对原有的蜡块进行重新染色或判读。3 HER2低表达检测新方法3.1 定量测定Moutafi研究团队为了确定乳腺癌中HER2非扩增的最佳动态范用，重新设计了一种测定方法，从而对IF扩增病例中的HER2水平进行分层。该研究使用定量免疫荧光的AQUATM方法来测试一系列抗体浓度，以最大限度地提高HER2表达在较低范围内的灵敏度.然后使用细胞系微阵列通过质谱法检测HER2蛋白，确定了HER2蛋白的单位数成(at

13、tomo1.smm2),然后通过计算该测定的检测限、定员限(1.OQ)和线性度(1.o1.),最终确定未扩增细胞系中HER2低表达范曲在2-20attomo1.smm2之间。作者将该测定法应用于耶传大学364例乳腺癌病例中，结果发现大多数病例(67%)在检测的线性范的内。3.2 免疫亲和富集-多反应监测-质谱联用新的抗HER2治疗在一些既没花HER2景白过度表达又没有HER2基因扩增的患者中显示出获益，研究表明8-9,使用多反应监测质谱(MRM-MS)量化从福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)乳腺癌组织中提取HER2能门的可行性，MRM-MS结果与IHC/ISH之间具有席度一致性。同时也证明基于M

14、RM-MS测地和抗HER2治疗的临床反应的相关性10。这些研究在不富集的情况下检测了HER2的表达,较多的HER2低表达肿痴的HER2表达水平低于1.OQ的下限，需要大量输入才能更精准地定量检测HER2表达水平。为解决这一问题，Kennedy等11测试了一种基于靶向质谱的测定HER2能白在福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)和冷冻乳腺癌活检中可行性，采用免疫亲和富集-多反应监测-质谱联用(ImmUnO-MRM-MS)对96例冰冻和119例FFPE乳腺癌活检标本中的HER2蛋白进行了定量分析。结果表明，Immuno-MRM-MS可用于FFPE和冷冻乳腺癌活检蛆织中HER2的定量分析，即使在HER2表

15、达水平较低的情况下也是如此。3.3 微滴式数字PCR(ddPCR)技术采用ddPCR技术检测乳腺癌患者外冏血循环肿瘤DNA(circu1.atingtumorDNA,CtDNA),能够实时和动态监测乳腺癌患者体内HER2基因状态或药物疗效，有助于避免因肿瘤异质性带来的蛆织样本检测假阴性结果,同时液体活检样本更易获得，对于不能获取组织样本的晚期乳腺癌患者具有独特的优势。Jordan等12分析了19例ER+/HER2-原发乳腺将患者的血液样本，发现其中84%的患者同时检测到了HER2+和HER2-循环肿瘤细胞(CirCUIatingtumorce1.1.,CTCs)。研究还发现这类肿痛细胞群体能够

16、在HER2+与HER2-状态之间转换，这种转换有助于乳腺痛的进展和获得耐药性。3.4 人工智能(AI)的应用为r更加精准实现对HER2的结果判读，A1.研究已经开展，A1.可通过机器学习免疫蛆化图片来识别肿瘤细胞，通过学习肿痛细胞的染色模式，通过测定染色强度、细胞膜完整性和阳性占比来分析肿痛细胞中HER2表达水平以辅助结果判读。河北医科大学附属肿册医院刘月平教授团队在VirchowsArchiv杂志及2022USCAP会议13上报道A1.辅助显微镜提升HER2判读的项多中心研究，研究纳入74例HER20和126例HER21+浸涧性乳腺癌，由15名病理医师第一轮判读,Kappa值为0.58,准确性较低，在第二轮AI辅助后HER2判读准确性显著提高(KaPPa值为0.82);而且A1.结果的准确性与病理学家申杳后结果基本一致(KaPPa值为083),因此AI辅助判读能够提高H