乙型肝炎病毒相关性肾炎的诊治问题_庄永泽15综.docx

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1、乙型肝炎病毒相关性肾炎的诊治问题上永泽15综乙型肝炎病毒相关性肾炎的诊治问题庄永泽15综中国中西医结合肾病杂志2015年8月第16卷第8期No.8CJ1TWN,AUgUSt2015,Vo1.16,659闻名专家论坛乙型肝炎病毒相美性肾炎的诊治问题庄永泽庄永泽，男，医学博士，教授，主任医师，南京军区福州总医院肾脏病科主任。现任中国医师协会肾脏内科医师分会委员，中华医学会老年分会肾脏病学组委员，华东地区肾脏病协作委员会常务委员，福建省医学会肾脏病学分会副主任委员，福建省中西医结合肾脏病学会副主任委员，南京军区肾脏病学组委员，其次军医高校及福建医科。中华肾脏病杂志、中国中西医结合高校兼职教授，福建医

2、科高校硕上探讨生导师、中华肾病探讨电子杂志肾病杂志编委。主持省重点课题及省自然基金等项目5项，十二五参加国家科技支撑项目1项。发表论文70余篇，参编专著8部。以第一完成人共获得军队或福建省科技进步三等奖5项。曾获南京军区优秀中青年科技干部，被南京军区联勤部记三等功1次。乙型肝炎病毒相关性肾炎(HBVassociatedg1o-meru1onephritis,HBV-GN)是我国常见的继发性肾脏疾病之一。新生儿实施常规接种乙型肝炎病毒疫苗之后，该病的发病率有所下降，但在成人慢性肾脏病1,2O中也不少见，在肾活检病例中占2.54.4%1971年Combes首次报道了1例HBV相关性膜性肾病，至今已

3、有40多年,目前，对该病的发病机制及治疗上有了新的相识，认为其发病与遗传背景、免疫熨HBV干脆感染及自身免疫紊乱等有关。乙肝合物介导、病毒X蛋白(HBvx)可诱导肾小管上皮细胞(HK-2)凋4,EMT3,使足细胞cyc1.inB1.降解受阻，同时下调亡、5eyeIinA和上调p21的表达，从而抑制足细胞增殖。但HBV-GN的诊治方面还存在很多问题，尽管如此，如HBV-GN进展机制不清晰、临床表现与病理类型特点及它们之间相关性，诊断与治疗方面也缺乏统一的指南与共识，影响HBV-GN预后的因素究竟有哪些等。1 HBV-GN临床表现与病理类型(eGFRV60m1.min)16.7%。肾脏病理变更以膜

4、性肾病(MN)最多见，约占50%以上，其次是膜增生性肾IgA肾病(IgAN)、系膜增生性肾炎炎(MPGN),比，具有以下特(MsPGN),局姓节段性肾小球硬化(FsGs),局灶节段增生性肾炎(FsPGN),梢微病变(VCD)、毛细血管内皮增生性肾炎、新月体肾炎及增生硬化性肾小球肾炎2,68HBV-MN与一般特发性MN相等均有报道点:伴明显系膜增生，电子致密呈多部IgG1.沉积为主，位沉积,蛋白尿程度较重，血清补体水P1.A2R阴性9。HBV-IgAN与原发性平明显降低，IgA肾病相比，其病变程度较重，肾小球硬化率较高及肾小管间质病变程度较重，约半数伴有不典型膜性或膜增生的变更，致密物在系膜区、

5、系膜旁区、基膜内和（或）上皮下沉积。电镜检查可见病毒样颗粒（直径3070nm）及管网状包涵物则为HBV-GN较特异的病理变更。临床表现与病理变更具有肯定的相关性，MN及MCD以肾病综合征为主，HBV-IgAN则以蛋白伴血尿型为主。肾小管间质病变及肾内小动脉病变常见，且其病变程度可影响到其预后。血清HBV-DNA载量越高，蛋白尿程度越重、血清臼蛋白越低、补体水平越低，肾组织HBV-DNA水平越高，病理变更10越重。2 HBV-GN的诊断*HBV-GN以青年男性为主，男：女比例1.5：2.5。临床表现及病理变更多样性突出，多数为HBV无症状携带者。临床表现可分肾病综合征、蛋白尿伴血尿、单纯蛋白尿及

6、单纯镜下血尿四种类型，其中肾病综合征及蛋白尿伴血尿型多见，分别占45.8%和47.相，而单纯蛋白尿及单纯血尿型少见。高血压的发生率21.5%,高尿酸血症31.3%,肾功能减退目前国际上无统一标准，仍采纳1989年中华内科杂志北京HBV-GN专题座谈会上建议采纳的诊本课题为福建省科技厅重点项目（No.2007Y0030）；福建省自然基金资助项目（No.2013J01346）南京军区福州总医院肾脏病科（福州350025）660中国中西医结合肾病杂志2015年8月第16卷第8期No.8CJITWN,ugust2015,Vo1.16,断标准，即：（1）血清HBV抗原阳性；（2）患肾小球肾炎，并可除外狼

7、疮性肾炎等继发性肾小球疾病；（3）肾切片上找到HBV抗原。其中以第（3）项为最基本条11件，缺其不能诊断为本病。随着分子生物学技术广HBV感染后患者血泛应用，此诊断标准已受到挑战，清中HBV抗原滴度时高时低呈波浪式，血清HBV抗原的消退与肾组织中抗原的消退可不同步。原位杂交检测肾组织内HBVmRNA或HBV-DNA结果更为12,13。敏感、牢靠，可提高HBV-GN的诊断的精确性激光微分别技术检测皆组织HBV-DNA可避开误诊14和漏诊。临床上有以下线索应考虑IIBV-GN可能，须行肾活检以明确诊断：（I）HBV病毒感染者或携带者出现蛋白尿伴血尿或肾病综合征;（2）父母存甚至间在HBV感染的CK

8、D患者：（3）尿蛋白起伏大，歇性蛋臼尿；（4）肾病综合征但血清胆固醇血症正常；（5）肾活检为MN但伴有增殖现象者等。3HBV-GN的治疗主见依据年龄、临床表现类型、肾脏病理类型、HBV-DNA的载量水平，肝功能状况及肾功能状态等而6个方面来制定个体化的治疗方案。3.1抗病毒治疗适用于HBV复制者。曾报阿道运用的药物有：一干扰素（IFN-）,无环鸟甘、糖腺昔及核昔酸类抗病毒药物等，可使部分患者血HbsAg或HbcAg,HBV-DNA转阴，肾病也随之缓解或好转，但两者之间是否存在关联并不清晰，此外25%患者可自然缓解.KDIGO指南建议常规运用IFN-或者核酸抑制剂治疗HBV-GN（证据1C）,同

9、时建议依据肾功能程度调整抗病毒药物的剂量（Ie）15抗病毒治疗已成为HBV-GN治疗的基HBV-DNA水平、石。不过HBV-G患者的病程、病理类型及机体的免疫状态各异，因此对抗病毒治疗的反应也存在差异。3.1.1干扰素具有抗病毒及免疫调整的双重作用，通过与细胞表面受体特异结合，诱导细胞产生抗病毒蛋白以阻断病毒的繁殖和复制，但不能进入宿主细胞干脆杀灭病毒，此外尚具有免疫调整作。HBV-GN患者内源性IFN一水平下降，应用11不一可订正上述免疫紊乱。其作用机制为多位点病毒的复制，包括阻断InRNA转录、阻断蛋白质翻译和加工过程、抑制病毒修饰过程。国内外学者均认为重组的Ib及2b人干扰素均可治疗HB

10、V-GN,使部分患16,17,者HBv抗原转阴、蛋白尿减轻、甚至完全缓解疗程及停药后复发问题尚未完全定论。一般但剂量、主见IFN一儿童患者100万U、成人患者300万U肌肉注射，每周3次，维持36个月，有效率可达38%66.7%,MsPGN者疗效明显，病理类型为MN、而对MPGN者疗效较差。比照探讨显示中一一2b（500-800万单位皮下注射，每周3次）治疗对儿童HBV-MN疗效显著，3个月尿蛋白持续阴性，疗程12个月，80%患者HbeAg转为停药后无1例竟发，17HbeAb,其中12例HbsAg同时转阴。基因型A型、非母婴传播、病毒载量低的患者对IFN-的应答率高，而我国主要为B或C型、母婴

11、传播为主、病毒载量高，在核件酸类似物广泛应用于HBV-GN治疗之后，IFN-的优势变小，所以IFN-的应用越来越少。3.1.2核甘酸类似物包括拉米夫定、替比夫定、阿镌福韦及恩普卡韦等，主要通过抑制DNA聚合HBeAg转酶来抑制病毒复制，使HBV-DNA下降，阴，尿蛋白削减，肾功能稳定或改善。拉米夫定可改善HBV-MN的长期预后，使3年内进展至ESRD风18o拉米夫定（100mg/d）应用于HbeAg险下降41%阳性的的MN患者684月,能削减蛋白尿,有效清除HBV病毒复制。恩替卡韦抗病毒作用较拉米夫定强，耐药率低，近年来常用于治疗HBVGN,认为恩普卡19或者韦效果更佳。即使对拉米夫定无效或耐

12、药者，IFN一治疗无效患者，恩替卡韦同样可取得较好的20,21阿镌福韦具有潜在的肾毒性，疗效替比夫定虽能改善HBV患者的eGFR,但其耐药率高，因此该两22,23。种药物一般不用于HBV-GN的治疗24抗病毒治疗能削减HBV-GN蛋白尿。一项荟萃分析（含6个探讨，共159例）显示成人和儿童HBV-GN患者在抗病毒治疗后，尿蛋白的缓解率增HBeAg清除率增加，HBVDNA滴度下降25。力口，尽管如此，在HBV-GN治疗中核甘酸类抗病毒药物的疗程、剂量、长期预后等尚无统一的看法。药物选择要考虑其应答率、耐药率、肾毒性、对肾功能的改善作用及性价比等。应选用抗病毒作用强和耐药发生率低的核昔酸类药物，尽

13、量避开单药序贯治疗.，目前主见以恩替卡韦作为抗病毒的一线药物，其次拉米夫定为二线。全部的核甘酸类似物都是经过肾脏排泄，须依据肾功能进行药物剂量调整，削减剂量或隔口运用。我们观点：HBv-GN伴HBV-DNA明显复制者（血HBV-DNA持续105COPy/m1.）运用核七类药物,疗程9-12个月,要检测HBV-DNA,必要时HBv变异株（即YMDD型）。3.2激素和免疫抑制剂目前应用尚缺乏足够证据，因其可减弱宿主清除病毒的实力，促进HBV复制而使病情加重，在改善蛋白尿方面疗效不明显，因24,26a随着核甘酸类似物应此，国外文献不主见运用此观点有所变更。荟萃用，新型免疫抑制剂的出现，分析显示抗病毒

14、治疗联合小剂量激素或免疫抑制剂治疗能削减HBV-GN患者的蛋白尿，同时不增加肝27酶上升和病毒复制的风险。日本2例HBV-MN中国中西医结合肾病杂志2015年8月第16卷第8期No.8CJITWN,ugust2015,Vo1.16,661参考文献在单用拉米夫定1年，尿蛋白无改善的状况下，加用中小剂量激素（泼尼松2530mg）运用4年,尿蛋白28联合激素及拉改善。国内学者采纳吗替麦考酚酯、MN及米夫定治疗HBV-GN,有效率80%以上，30。来氟同样MsPGN疗效较好,同GN次之,FsGs较差29,米特联合激素及拉米夫定治疗HBV-GN获得满足的疗效，有效率85%-100%,病理类型为MNI11

15、及MsPGNo我们采纳拉米夫定、小剂量雷公藤多仔、抗凝及血管惊慌素转化酶抑制剂联合治疗呈肾病综31合征的儿童HBV-GN,疗效准确。因此，激素和（或）免疫抑制剂在HBV-GN中运用并非肯定禁忌证，但必需在抗病毒治疗基础上，适用于肾病综合征MsPGN.IgN.MNIH且病理类型较轻者（VCD、等）。血HBV-DNA水平较高者可先抗病毒治疗，等HBV熨制限制后再运用。激素直选中小剂量甲基泼尼松龙，疗程612月，还需亲密监测肝功能及HBV-DNA,以免暴发性肝炎和肝功能衰竭的发生。3.3降低蛋白尿采纳血管惊慌素转化旃抑制剂或血管惊慌素11受体拮抗剂可降低肾小球内压，改善GBM的通透性，抑制系膜增生等，以降低尿蛋白，爱护肾功能。高血压者要限制血压水平。3.4中医中药中医对HBV-GN的病因及病机有所相识。外感湿热疫毒，内蕴脏腑：饮食不节，湿热疫毒内伤：正气虚损,湿热毒邪乘虚而入，其中湿热疫毒是本病的主要病因。湿热、瘀毒及虚症为主要病3