乙型肝炎病毒感染综述.docx

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1、乙型肝炎病毒感染最新综述乙型肝炎病等(HBV)感染呈全球分布，与肝硬化与肝癌的关系亲密,是世界范围内重要的公共健康问题，全球人口的30%才血清学证据证明现症或既往感染HBVoHBV在不同地区的流行率和主要基因型不同，而不同流行程度的地区主要的传播模式;也不同。HBV为部分双链DNA病毒，其血清学标记物有：表面抗原(HBsAg)和表面抗体(抗-HBs)、E抗原(HBCAg)和E抗体(抗-HBe),核心抗体IgM(抗-HBcIgM)和IgG(抗-HBcIgG)o不同标记物在不同的感染阶段出现，具有各自的临床意义。HBV为非细胞毒性病毒，肝脏损伤和病毒限制，与带来的临床结局,均依里于病毒复制与宿主免

2、疫应答问困难的交互作用。慢乙肝患者的T细胞应答较弱，在自发性HBeAg血清学转换或抗病毒治疗后有所复原。然而过度激活的免疫应答可导致爆发性肝炎。慢乙肝自然史可分为免疫耐受期、免疫清除期、低复制期、再活动期。不同阶段有各自的临床和血清学特征。早期发生HBeAg血清学转换者与K期稳定在低复制期患者预后较好。总体而言，国生期感染HBV的人群中大约40%男性和15%女性将死于肝硬化或者肝细胞癌，抗病毒治疗可以减轻肝脏炎症，逆转肝纤维化并削减肝细胞癌发生。目前已有2种干扰素和5种核甘(酸)类似物用于慢乙肝抗病毒治疗,两类药物治疗各有优劣。各大指南对抗病毒治疗的时机和疗程都有相同或者类似的举荐。乙肝疫苗的

3、问世和和昔与显著削减r慢乙肝的发病率，甚至带来r肝癌发病率的下降。2种干扰素和5种核甘（酸）类药物的相继上市，在抑制病毒复制、减轻肝脏炎症方面发挥了重要作用。越来越多证据表明，长期抗病毒治疗可削减肝硬化与肝细胞癌的发生率。平安、方效的HBV疫苗已于1981年问世，虽然地区间存在差异,广泛的新生儿疫苗接种已经带来发病率的大幅降，甚至肝疥发病率的卜.降。然而部分地区疫苗覆盖率不够，受经济条件制约许多感染的患者不能得到与时诊断和治疗，因此全球HBV疾病负担仍旧沉重。2014年6月19H,The1.ancet在线发表了长篇综述，从流行病学、预防、诊断、免疫致病机制、病毒学、自然史、治疗等方面总结了近5

4、年与既往经典的HBV相关探讨，旨在以WHO重申要关注痛毒性肝炎为契机，提高公众和医务工作者对疾病的认知。雌HBV感染是世界范的内最常见的慢性病毒感染。全球约有20亿人“感染，其中3.5亿为慢性携带者。在2010年全球疾病负担探讨中，HBV感染位居首位，在导致死亡的病因中位列第10（78.6万/年）。基于这些数据，WHO将病毒性肝炎列入主要的公共健康问题。目前，平安有效地预防性疫苗和有效的抗病毒药物可用于预防和治疗HBV感染，但是假如没守政府、医务工作者与全社会在提高相识和关注等方面的共同努力，HBV带来的疾病负担将仍旧很沉重。流行病学全球大约有30%的人口有血清学证据证明现症或既往感染HBVC

5、2010年肝癌导致死亡的一半与HBV感染相关，而在1990至2010年间，全球与肝癌相关的死亡增加了62%,与肝硬化相关的死亡增加了29%oHBV通过接触感染的血液或者精液传播，主要有三种传播模式。在疾病高流行地区，绝大多数为母婴传播。而在低流行地区，性传播为主要的传播途往。有多位性伴侣者、男同性恋与曾彳过其他性传播疾病感染者为HBV感染的高危人群。笫三种主要的传播途径为担心全注射、输血或者透析.虽然对血制品的筛选有效削减了输血相关的HBV感染，但在发展中国家这种传播途径仍旧较常见。其他可能的HBV传播途径包括：通过感染的医疗、手术或牙科器械传播造成的院内感染、注射针头刺伤、HBsAg阳性或H

6、BVDNA阳性者捐献器官等。家庭生活、亲密接触或者是在拥挤条件卜生活也是可能的危急因素。急性HBV感染的预后与年龄相关：大于95%的新生儿，20-30%的1-5岁儿童与小于5%的成年人会发展为慢性感染。在全球他围内为新生儿接种HBV疫苗使许多地区患病率明显卜降（图1）o然而，疫苗的方效率地区差异很大：西太平洋与美国为90%,而而非为56%0图1.主要乙型肝炎病毒基因型的地理分布和世界各地慢乙肝患病率（依据美国疾病预防与限制中心数据改编）因此，世界各国HBV患病率也存在养异：45%的HBV感染者生活在疾病高发地区（患病率=8%）：包括中国、南亚、非洲大部分地区、太平洋岛大部分地区，中东部分地区与

7、亚马逊盆地，这些地区主要是新生儿或儿童时期的感染。得益于新生儿普遍接种疫苗，一些疾病高发国家，如中国，目前的总患病率为7%-8%,有望在今年迈入疾病中流行地区的行列。大于43%的HBV感染者生活在疾病中流行区域（患病率2%-7%）:包括中西南亚、东欧、南欧、俄罗斯、中美、南美区域。在这些地区，存在包括新生儿、儿童与成人间多种传播途径。剩下12%感染人口生活在疾病低流行地区（患病率2%）:包括北美、西欧、澳大利亚和日本。在这些地区，主要是青少年或成年人通过性或者损心全注射途径感染。移民对高收入国家的患病率产生显著影响。2012年的一项meta分析显示，移民或难民的HBV感染患病率为7.2%,而他

8、们中有免疫力的比例为39.7%0在美国，预料新诊断的慢性HBV感染中约95%为移民。31防主动免疫可以爱护未暴露人群免受HBV感染。筛查供血者HBsAg以与全球他用内实施预防措施明显削减了院内感染的发生。在筛直过程中同时行HBVDNA检测可以进一步降低输血相关的疾病传播，但随之增加的费用限制了其应用。指导患者预防传播，对高危人群实施筛查和疫苗接种，对新生儿实施普遍疫苗接种是预防HBV传播与降低其全球疾病负担的重要措施。平安、有效的针对HBV的疫苗已于1981年问世，大多数为仅表达HBsAg的重组DNA疫苗。除了单价疫苗，目前还有同时针对HAV的联合疫苗，以与针对白喉、破伤风、B型流感嗜血杆菌的

9、复合疫苗。直至2011年末，已花180个国家将HBV疫苗纳入儿童安排免疫。新生儿急性感染HBV时，高达90%会慢性化，因此阻断HBV母婴传播至关重要。对HBVDNA定量高（O?拷贝mi）的母亲，即便予以被动免疫剌激剂联合运用免疫球蛋白和乙肝疫苗，仍存在肯定新生儿感染的风险。在笫三妊娠期赐予抗痛毒治疗可进一步降低母婴传播的风险。总结一HBV疫苗的适应证：1、全部的新生儿*2、全部在诞生时未接种的儿童与青少年3、高危成人男同性恋有多特性伴侣者静脉成瘾者血液透析患者社会收容结构人员健康工作者和公共平安工作者携带HBV病毒人员的配偶、性伴侣和家庭成员*病毒携带母亲的新生儿同时需给与免疫球蛋白上述列出了

10、举荐接种HBV疫苗的人群。对于免疫健全的人，约有95%可获得对疫苗的应答，即抗-HBS效价10mIUm1.,预料获得爱护的时间为15年以上。随着时间的延长,抗-HBs效价渐渐下降。然而对于接种人群，少见或罕见有症状的急慢性感染，提示存在免疫记忆。WHO在2009年发布由预防病毒性肝炎委员会签署的看法书称，没有确尚的证据证明在安排免疫外须要加强注射。来自台湾的数据显示，方相当部分的人在疫苗接种后15年甚至更长时间会失去对HBsAg的免疫汜忆。HBV疫苗相当平安，与之相关的多发性硬化与孤独症并未得到完全证明，旦目前的疫苗已不含硫柳汞。虽然是否须要加强注射存在争议，但考虑到疫苗的平安性很高，对高危人

11、群实施加强接种应当是合理的。引入HBV疫苗除r带来HBV感染的发病率降低外，肝癌的发生率也有下降,在台湾，儿童HBsAg携带率从1984年的10%下降至2009年的0.5%,而儿童与青少年肝细胞癌的发生率也随之下降70%o美国1990至2006年间急性HBV感染发生率卜降了81%,总体HBsAg携带率也从0.38%下降至0.27%,但这种下降主要集中于儿童和甘少年，而成人的携带率相对稳定，这可能与来自疾病流行国家慢性感染人”的移民有关。47个欧洲国家已实行普遍接种HBV疫苗的项目，其报道的感染率相近。6个低发病率的欧洲国家（丹麦、芬兰、冰岛、挪威、瑞典、英国）实行有针对的接种策略，仅对高危人群

12、进行疫苗接种C对这些国家来说，来自移民群体的水平传播和性传播是其主要问题。部断HBV感染的血清学标记物包括HBSAg、抗-HBs、HBcAg.抗-HBe、抗-HBcIgM和IgG,其中HBsAg是感染的标记（图2,表1）。100O-bVCWA图2.在HBV急性感染自然史（八）和由急性发展为慢性感染自然史（B）中HBV标记物的变更。（一部分患者可能在HBVDNA持续阳性的状况F发生HBeAg向抗-HBe的血清学转换）。表1.HBV感染时血清学标记物的临床意义。床意义整染的标芯HBsAg急件述染的H期及慢性通染病程中持续阳性抗-HBS急性醇染恢狂埼或疫苗接肿用免疫耐受期或免及消除期HBeAg通常与

13、病毒领缸高相关HBVDNA水平低时提示低复制期抗-HBeHBVDNA水平高时提示病毒变异急性博染：仅在HBSAg消失和抗-HBS出现的窗U期阳性IgM抗-HBC慢性肝炎急性加直时可能阳性暴露于传染源住慢性感染时。HBsAg一起出现IgG抗-HBC急性感染恢复元号抗-HBS起出现防膻昧染时单独出现在急性感染阶段出现HBsAg后的1-2周，伴随着转团前水平的上升与临床症状的出现,抗HBC（同时才IgM和IgG）起先出现，其中IgG将持续检个慢性感染阶段。抗-HBCIgM可以在一些慢乙肝急性加重时视察到，但比急性感染时的抗体效价低。出现抗-HBS代表若对HBV免疫力的建立。通过接种疫苗获得免疫仅才抗

14、-HBS阳性，而从HBV既往感染复原则还伴有抗-HBCIgG阳性。一些HBsAg阴性的人群抗-HBcIgG阳性，但没有抗-HBs,这种血清学形式称为单独核心抗体阳性。单独核心抗体阳性的人群多曾经暴露于HBV,许多人肝脏可以检测到HBVDNA,其中一部分还可以检测到血清HBVDNAo这种现象被称为HBV隐匿感染。HBsAg阴性、抗-HBc阳性人群可能会在化疗或免疫抑制治疗时出现感染再活动，HBsAg再次呈阳性。HBCAg、抗-HBC过去被认为是病毒复制和传染性的标记，目前已基本被HBVDNA检测所取代。HBVDNA是对病毒截研的干脆检测，能够体现病毒的复制实力。目前临床上多采纳rea1.-tim

15、ePCR的方法进行HBVDNA检测，其检测F限为10-20IUm1.,线性范曲可达IO9IUm1.o在慢乙肝的病程中，血清HBVDNA载量可能低至检测不到，也可能高于IO9IUm1.在过去几年，定量检测HBsAg的商业化试剂相继在欧洲与许多亚洲国家获批。HBsAg水平与肝内共价闭合环状DNA(cccDNA)的转录活性具才相关性，尤其对于HBcAg阳性患者。监测HBsAg可以预料对干扰素的应答，以与HBeAg阴性旦转公前正府患者的疾病进展。免按致病机制HBV是非细胞毒性病毒，无论是肝脏损伤还是病毒的限制都有免疫参加其中，感染的临床结用有赖于病毒复制与宿主免疫应答困难的交互作用。HBV诱导的固彳丁免疫应答较弱。急性感染的缓解在要由适应性免疫介导。获得血清学痊愈的急性HBV感染者均有对HBV法因不同区域多个表位很强的细胞应答。相反，慢性HBV感染患者仅对少数表位有较弱的T细胞应答。有探讨报道发生自发HBcAg血清学转换或抗病毒治疗获得病毒学应答的患者，其免疫功能有所复原，提示抗病毒治疗序贯免疫治疗或许能够增加病毒消除的机会，对HBV的免疫应答可能带来负面效应C过度激活的免疫应答可介导爆发性肝炎或伴随着转我微突然上升的慢乙肝急性加重。部分患者随着转痣前上升，HBVDNA水平内降并随之出现HBeAg血清学转换（意味着对感染肝细胞实现胜利免疫清除），而部分在转织解上升的同时仅