乙型病毒性肝炎的发病机制_0.docx

《乙型病毒性肝炎的发病机制_0.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《乙型病毒性肝炎的发病机制_0.docx（21页珍藏版）》请在优知文库上搜索。

1、乙型病毒性肝炎的发病机制乙型病毒性肝炎的发病机制HBV在正常免疫功能的感染者引起急性病变；在异样免疫功能者则发生慢性肝炎和慢性肝病。HBV不是致细胞病变性（CytOPathOgeniC）病毒，HBV感染后须经宿主的免疫应答弓I起病变，并使疾病进展。1.发病机制（1）免疫因素：肝炎病毒感染时对病毒抗原的免疫应答与病毒消退和发病机制相关。HBV感染时，对外膜抗原的体液抗体应答利于清除血液中的病毒颗粒；对核壳和复制每抗原的细胞免疫应答清除病毒，也损害肝细胞.病毒免疫清除和肝组织免疫损伤对在肝细胞表面的病毒抗原所引起宿主的细胞免疫应答，一般认为是肝细胞损伤的确定因素。细胞免疫应答式现单个核细胞在肝组织

2、中的浸润，继以不同程度的组织破坏；组织破坏也与体液免疫相关，可由于反应抗体、抗体和补体、或免疫复合物的形成和在组织内的沉积。肝炎病毒感染持续的缘由是对病毒抗原的免疫应答低卜.，常由于病毒变异后的免疫逃逸;新生儿免疫耐受在HBV感染持续中起重要作用。肝内T细胞：CHB（慢性乙型肝炎）病人的大量致敏淋巴细胞进入肝内，外周血仅能部分反映发生在肝内的免疫过程，有复制的比无复制的病人，肝内CD4/CD8细胞比率显著较高，提示原位的协助-诱导性CD1.T细胞，可能经HBcAg激活，正调整CD8CT1.的细胞毒活性。活动性病变中分别的Th细胞克隆，近70%是Th1.细胞；而PBMC中的仅4%肝内隔室的CD1

3、.细胞群中的Th1.密度越大，所产生IFN的水平越高，细胞毒活性也越强。肝内的炎症环境中的抗原刺激可能有利于这些细胞的扩增。Th1.细胞参加CHB的肝细胞损伤机制。抗原特异性识别：一种特异免疫反应的起始是T细胞受体复合体对靶抗原的识别。T细胞受体复合物（淋巴细胞膜上的TCR与CD3结合物）还包括抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原和MHC确定簇。HBV核壳抗原的核壳蛋白表位只是经细胞内处理的、816个城基酸的一小段宾肽（表位肽）。CD4T细胞的识别部位大致在HBc/eAg肽的AA1-25和61-85表位：CD8CT1.识别的序列区未充分界定，不同种族、不同MHC型感染者的不同亚群的T细胞，在核壳抗原

4、尔基酸序列上的识别表位有差别。IgG-抗-H抗可部分掩蔽HBcAg表达，抗HBc抑制CT1.对HBV靶抗原的识别，是使HBV感染持续的因素之一。抗HBc可抑制对肝细胞的细胞毒效应，由母亲被动输入的抗HBc亦可发生同样的作用。H1.A（白细胞抗原）限制:由ApC（抗原提呈细胞）提呈的抗原寡肽/H1.A-II复合体可干脆与CD4T细胞CD4/H1.A-H分子的2-结构区相结合，从而限定效应与靶细胞之间相互作用的特异性。活动性肝病的病人的肝细胞膜有较强的H1.A-I表达，可更有效的向T细胞供应核壳寡肽。同样，APC中抗原肽与H1.A-11结合形成熨合体，提呈于细胞表面。Th细胞用其表面的CD4分子去

5、探测APC表面的H1.A-11,用其TCR去探测沟中的互补抗原肽，这是CD4Th细胞的识别过程。TCR与肽/H1.A熨合体之间的结合不稳定，须CD4分子与H1.AT1.的2区段结合、CD8分子与H1.A-I的3区段结合，形成立体结构才能保持。TCR与复合体之间必要的接触时间。此外，这些细胞都产生细胞黏附分子，细胞间的粘连加强了细胞间的反应。以MHC（主要组织相容性复合体）表达的免疫遗传学基础是限定HBV感染发展的重要因素，可以说明对HBV易感的种族差异。HBV感染者中H1.A定型与临床经过的相关性已有不少报告，但尚无一样的看法。与HBV感染病变慢性活动正相关的H1.A定型有A3-B35、A29

6、、A2、B8、B35、DR3、DR7,负相关的有B5、B8、DQW1、DR2和DR5细胞因子:细胞因子在细胞间传递免疫信息，相互间形成一个免疫调整的细胞因子网络，通过这一网络进行细胞免疫应答。急性肝炎时在感染局部有IFY诱生，感染肝细胞释放IFN至四周介质，造成相邻肝细胞的抗病毒状态。慢性肝炎时由浸涧的单个核细胞或其他非实质细胞原位释放的细胞因子，在免疫应答、细胞增殖和纤维化中起作用。I1.-2：Th产生I1.-2和表达T1.-2R,是调整细胞免疫和体液免疫的中心环节。在慢性肝炎和慢性肝病，11,-2产生削减，加入外源性I1.-2亦不能订正，提示I1.-2R的表达亦降低，对已削减的Hr2也不能

7、充分利用，因而不能充分激活T细胞增殖，在CHB和肝衰竭尤其显著。I1.-2诱导产生淋巴因子激活的杀伤细胞(1.AK)功能也降低。干扰素：急性肝炎时感染肝细胞释放IFN至四周介质，造成相邻肝细胞的抗病毒状态。慢性HBV感染时产生IFN的实力降低，肝衰竭病人的最低，病人血清中存在诱生IFN的抑制因子。肿擒坏死因子：主要由单核巨噬细胞产生，TNF-可能增加多种黏附分子的表达,引起炎症和细胞毒效应。TXF-可能毒害细胞自身、尤其可能激活细胞毒性免疫细胞。转化生长因子：因能使正常的成纤维细胞的表型发生转化而命名，活化的T、B细胞可产生较大量的TGFo一般而言，TGF对来自间质的细胞起刺激作用；而对上皮来

8、源的细胞起抑制作用。在CHB病人的PBMC（四周血单核细胞）中加入TGF-1：对HBcAg刺激产生的IFN-和抗HBc有明显抑制作用；降低HBcAg刺激的PBMC增殖。TGF-对抗原特异或非特异、细胞或体液免疫，其抑制作用并无明显区分;对T细胞、B细胞和单核细胞都能抑制；也能抑制H1.A-I限制的CT1.,对HBV感染肝细胞的细胞毒活性。TGF-I激活肝脏贮脂细胞产生基质蛋白，诱导胶原和其他细胞外基质成分的合成。肝内细胞因子谱：Th1.型细胞因子包括I1.-2、IFW和TNF-,主要涉及细胞免疫;Th2型细胞因子如I1.-4和I1.-5,主要调整体液免疫应答。CHB和CHC（慢性丙型肝炎）肝内

9、浸涧细胞中有不同的细胞因子类型，显示不同的抗病毒免疫应答行为。在CHC以Th1.应答占优势，抑制HC（丙型肝炎病毒）复制，但不足以完全清除，故HCV感染总是处于低负荷的病毒水平。在CHB较强的Th2和较弱的Th1.应答，只能保持低效率的抗病毒效应，故感染倾向于长期持续。如上所述，HBV感染的肝组织损害始于特异抗原-T细胞反应，继以非特异炎症细胞产生的细胞因子相互作用。炎症的一个重要介质是TNF,活动性CHB时IFN-刺激TNF-产生增加,而在AsC时几乎无TNF-产生。另外，C1.D中I1.-I产生增加与肝活检纤维化的量明显相关。干扰素治疗完全应答的病人，在治疗起先后的810周炎症激活，常同时

10、PBMC产生TNF-和I1.-I增加;对治疗无应答的病人这些因子不增加。在此，T淋巴细胞通过淋巴因子讦上、单核M通过单核因子TNF-和I1.-I将两个系统连接起来。抗病毒免疫和病毒持续感染：参加免疫防护的主要是病毒的外膜抗原。外膜抗体应答：抗HBs易在病毒清除后的复原期检出，而不在慢性感染中出现,故是中和性抗体;并可能防止病毒附着而侵入敏感细胞。然而，抗HBs通过形成抗原-抗体更合物，也参加一些与HBV感染有关的肝外综合征的发朝气制。免疫耐受性：免疫耐受是免疫系统在接触某种抗原后产生的、只对该种抗原呈特异的免疫无应答状态。对HBV的免疫耐受在感染小儿中发生较普遍。是形成ASC的免疫基础。免疫耐

11、受可能的机制J：A.免疫细胞有大量不同特异性的细胞克降，新生儿期与HBsAg相应的细胞克隆接触HBsAg上的确定就，不是发生免疫应答，而是被清除或抑制；B因CD8Ts功能增加缺乏抗HBs应答;C.母亲的HBeAg对新生儿HBV感染起免疫耐受作用；D.血清中高浓度的抗原使特异克隆的B细胞耗竭，产生的少量抗体可被大量抗原耗费；或者抗病毒的CT1.被高负荷的病毒所耗竭。持续感染：A.病毒变异：由于变异而免疫逃逸;B.感染在免疫特赦部位保留：病毒感染的某些肝外组织淋巴细胞难以到达，或某些类型的细胞不表达H1.A分子，病毒如能在这些部位熨制，就可能躲避开疫清除,而成为肝脏持续感染的来源;C免疫耐受：慢性

12、HBV感染病人大都有不同程度的免疫耐受性。(2)肝细胞凋亡病毒清除和组织损伤主要由CT1.经穿孔素途径的细胞坏死或经CD951.的细胞凋亡；也可由单核巨:噬细胞经TNF-途径的细胞凋亡或坏死。两者有独立的机制，不同的发生背景。凋亡是细胞死亡的主动形式，而坏死是被动形式，凋亡是在很多形态和生化方面不同于细胞坏死的特定的细胞死亡形式，但两者有一些共同的作用路段，分开两者的界线并不清晰。细胞表面分子：CD951.和CD95或称Fas1.和Fas,是很多细胞的细胞表面分子，CD951.是配体，而CD95是其受体。CT1.表达的CD951.结合靶细胞表达的CD95,可引起靶细胞的凋亡。TNF-和TNR-

13、：TNF-主要由M产生，是多向性或多效性的细胞因子，在炎症和感染性休克中起重要作用。细胞毒效应：CD951.：CT1.上的CD951.与靶细胞上的CD95结合，从而激活靶细胞内部的臼杀程序。经CD95的信号导致凋亡，激发这一途径须CD95与其抗体或与其配体交联。C095激发的死亡途径不依靠细胞外Ca2,也不必有大分子的合成。CT1.的细胞毒效应是I1.-2依靠的，因而，I1.-2可抑制凋亡的发生。凋亡细胞的胞膜完整，碎裂成凋亡小体被M或相邻肝细胞吞噬，病毒和其他内容物不外泄，是一种防卫机制。DNA病毒拮抗细胞凋亡，转染HBV的肝癌细胞系HepG2215细胞，比未转染的HepG2细胞耐受凋亡因子

14、的刺激。病毒性肝炎的肝细胞、HB相关HCC的肝癌细胞也表达CD951.肝细胞的F1.杀和同胞相杀是一种非免疫攻击的清除病毒方式，可能是对HBV拮抗凋亡的补偿机制。TNF-：主要由M产生，其介导的细胞毒活性取决于靶细胞的敏感性。当转译抑制剂放线菌阳致敏细胞后，TNF-引起凋亡，有典型的凋亡特征。病毒性肝炎时的肝细胞也产生TNF-,HBx可转化激活TNF-启动子;Tw-杀伤取决于HBV表达的水平，在高表达的细胞系TNF-才引起细胞凋亡。肝炎与肝细胞凋亡：A.急性和急性重型肝炎：病毒引起的肝细胞死亡的病理生理中，凋亡和坏死常同时发生。阐明急性重型肝炎的发展过程有一小鼠模型可供参考。UBsAg转基因小

15、鼠注射HBSAg特异的CT1.,病变依次按阶段性发展：4h内CT1.与肝细胞间干脆相互作用，激发少数HBSAg阳性肝细胞发生凋亡，出现广泛散在的凋亡小体;412h中凋亡肝细胞接着增加，并出现很多炎症病灶，掺杂大量非抗原特异的淋巴细胞和中性粒细胞，扩大CT1.的局部致细胞病变效应;注射后2472h,多数肝细胞气球样变性，坏死广泛分布于整个小叶，同时有很多凋亡细胞。CT1.经抗原刺激分泌IFN激活非特异的炎性细胞，包括肝内的M,犷大CT1.致细胞病变效应而发生大块肝细胞坏死。因而,急性重型肝炎是HBsAg特异、MHC-I限制的CT1.在识别抗原、分泌IFN-,激活M后发生的。TNF-可经坏死或凋亡（取决于试验系统）杀死不同的肿瘤细胞系，肝损害有2个时相，即以细胞凋亡为特征的初始期和凋亡和广泛的细胞坏死为特征的较后期。B慢性肝炎和慢性肝病：多数慢性肝炎病人肝内浸润的淋巴细胞可检出CD951.,可能表达CD951.的淋巴细胞对启动肝细胞凋亡是主要的效应细胞。CD951.和CD95表达、DNA损伤和凋亡都以界面性炎症区最显著，符合病毒在肝内的传染过程；局部大量浸润的CT1.表达CD951.,经CD95介导肝细胞凋亡，是病毒性肝炎区分于其他肝损害的特征。病毒性肝炎时肝细胞也同时表达CD95和CD951