慢性乙型肝炎临床治愈的中国实践、治疗策略2024（全文）.docx

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1、慢性乙型肝炎临床治愈的中国实践、治疗策略2024（全文）摘要临床治愈（又称功能性治愈）是目前国内外慢性乙型肝炎（CHB）防治指南公认的理想治疗目标。我国在CHB临床治愈研究探索及临床实践中已取得较丰立的成果，基于聚乙二醇干扰素的治疗策略可有效提升临床治愈率。不同临床分型人群临床治愈策略的总结与优化、临床治愈持久性及远期结局的探索，对于CHB临床治愈的发展具有重要意义。解决H前存在的瓶颈问题将是我们未来努力的方向。慢性乙型肝炎（CHB）人群的临床治愈循证医学证据已逐渐丰富，对于低HBSAg水平的核甘（酸）类似物nuc1.cos（t）ideana1.ogues,NAs经治、非活动性HBSAg携带状

2、态人群，以及儿童患者使用基于聚乙二醉扰素（PCgyIatCdinterferona1.pha,PEG-IFNa）的治疗方案能实现较高的临床治愈率。免疫耐受期、不确定期、低病毒血症等人群的治疗也受到越来越多的关注，相关临床研究正在积极开展。本文将总结CHB临床治愈前期研究并对尚福深入研究的问题进行介绍.一、我国CHB现状与临床治愈的意义乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV）感染是全球重大的公共卫生问题，据世界丑生组织(WOrk1.Hea1.thOrganization,WHO)报道，2019年全球HBsAg阳性率为3.8%,慢性HBV感染者为2.96亿，其中82万人死于HBV感染

3、相关肝硬化、肝癌等疾病我国CHB负担为全球之最，约占30%，根据Po1.aris观察性研究合作蛆(Po1.arisObservatoryCo1.1.aborators)推算，2022年我国慢1HBV感染的流彳亍率为56%,HBSAg阳性人数接近8000万例3。近年来，我国在乙型肝炎防治方面取得较多成果，但CHB患者的”存最“仍然巨大。CHB治愈分为完全治愈和临床治愈(功能性治愈)。完全治愈即血消HBSAg检测不到，肝内共价闭合环状DNA(cova1.ent1.yc1.osedcircu1.arDN,cccDN)和整合HBVDNA被清除4。由于CCCDNA转录受到宿主细胞表观遗传机制的调节而稳定

4、存在5,目前缺少特异性靶向CCCDNA的药物，完全治愈较难实现,临床治愈是国内外目前CHB防治指南公认的理想治疗目标，定义为停止治疗后HBSAg持续阴性，伴或不伴抗-HBS出现，HBVDNA低于最低检测下限，肝脏生物化学指标正常，肝细胞内仍存在CccDNA和核合的HBVDNA6,70NAs治疗可有效抑制HBVDNA水平，但降低HBsAg水平有限，HBsAg清除率较低(。3%),且停药后易复发8,9,需长期服用。PEG-IFNa通过直接抗病毒和免疫调节双重作用，HBsAg清除率较高,且应答更持久(10.11),可实现安全停药。临床治愈可最大程度降低患者的肝癌发生风险和不良结局12,13。HBSA

5、g清除的患者5年肝癌累积发生率仅为0.6%15%,极大改善了患者的长期预后14,15。二、CHB临床治愈的中国实践（）不同临床分型的治疗策略1 .NAS经治患者：从我国OSSTn6,17和NeWSWitCh18研究，到目前全球最大的CHB临床治愈研究队列一中国慢性乙型肝炎临床治愈（珠峰）工程项目（简称.珠峰项目），NAs经治患者的临床治愈实践规模越来越庞大，且取得了良好的疗效。“珠峰”项目创新性设计了“慢性乙型肝炎核甘（酸）类似物经治患者临床治愈技术流程”（图2）,通过对不同治疗节点疗效相关指标的评价，指导NAS经治患者的治疗决策，优化基于PEG-IFNa的治疗方案，提升患者的临床治愈率。“珠

6、峰”项目5年阶段性数据显示,对于NAs治疗后HBeAg阴性且HBsAg1500IUm1.的CHB患者，经序贯/联合PEG-IFNa治疗48冏的HBSAg清除率达33.2%,咫中24周HBsAg20IUm1.但2000IUm1.6多项研究显示，低病毒血症患者的肝纤维化进展及终末期肝病发生的风险较高【31,32。Chen等33研究表明，低病毒血症HBcAg阴性患者，经PEG-IFNQ联合治疗48周，HBsAg清除率为30.9%o现开展的中国慢性乙型肝炎NAs经治低病毒血症患者的治疗研究（未名）项目，将为低病毒血症患者的治疗方案优化提供科学依据。我国每年约3万新生儿感染HBV,乙型肝炎儿童堪数大，现

7、有乙型肝炎儿童200多万例，低龄儿童也可进展为严重肝纤维化扶至肝硬化34,35。因此，2022年版指南扩大了CHB儿童的治疗指征。有研究表明，CHB儿童基于PEG-IFNa治疗可获得超50%临床治愈率36,37,且年龄越小,临床治愈率越高38,39。国内首个针对CHB儿童抗病毒治疗的大型真实世界研究一CHB儿童抗病毒治疗研究（萌芽）项目”正在进行中，这将为CHB儿童临床治愈的循证医学和临床实践提供有力的真实世界研究数据。（二）达到临床治愈患者的后续随访1 .临床治愈后一的巩固治疗及随访：经PEG-IFNQ治疗获得HBsAg消除的患者继续巩固治疗1224周40,41hHBeAg转阴42、抗-HB

8、SA100mIUm1.43）,可进一步提升临床治愈的持久性。Guo等42研究表明，停药时HBeAg阴性且抗-HBs1.3Iog1.OIU1.,HBSAg逆转率仅2.8%。对于实现HBSAg清除或血清学转换的患者应进行定期随访，以评估抗病毒治疗的长期疗效。2 .复发再治疗问题:临床治愈后持久性佳，不论采取何种方式获得临床治愈的持久应答率基本维持在80%以上40,42,44）。临床治愈后疾病豆发率低，其中HBVDNA复发率约2%,HBSAg复阳率约10%16%41),HBSAg复阳多数可能是整合HBVDNA片段表达，且通常呈现为低水平HBsAg。Gan等45的回顾性研究发现，临床治愈的患者肝内CC

9、CDNA清除率达27%,病毒学复发的风险较低，有完全治愈的可能性。若随访期间患者出现病毒学或HBSAg复发，充分评估后可考虑再治疗。既往研究显示，HBSAg复阳患者再用PEG-IFNa中位治疗24周后，HBsAg清除率和HBsAg血清学转换率分别为87.9%和66.7%46临床治愈后复发患者通过间隔一定时间(通常24周)后，再次PEG-IFNa治疗同样可取得较好疗效，改善长期预后，从而获益更多。(三)提高临床治愈率的策略1 .间断或脉冲疗法：间断治疗或脉冲疗法是以NAS持续治疗为基础，PEG-IFNa以“治疗-间歇-再治疗”的方式进行PEG-IFNa的长期治疗易造成CD8+T细胞耗竭47,为恢

10、复宿主免疫功能，可采取PEG-IFNQ阶段性治疗48。1.i等49的回顾性队列研究显示，初始PEG-IFNa治疗时HBsAg卜降V05Iog1.OIUm1.的患者，经间歇治疗后，HBSAg清除率提升至19.41%;初始治疗和再治疗24周HBsAg水平较基线均卜一降20.5Iog1.OIUm1.患者的HBsAg消除率高达44.06%。国外的一项研究50建汇了用于量化CD8+T细胞耗竭的综合多参数评分，有助F预测和评估体外免疫调节恢复功能性T细胞的可能性，为再次使用PEG-IFNa治疗时机的探索提供f参考。已开展的基于应答指导的治疗(responseguidedtherapy,RGT)策略的CHB

11、患者NAs联合PEG-IFN-2b持续治疗与脉冲式治疗96周多中心、前瞻性队列研究(双子座项目)，与另一项PEG-IFNa-2b注射液联合替诺福韦酯治疗CHB患者的多中心、随机、对照研究(NCT04846491),都将在未来提供更多的真实世界研究证据。2 .延长干扰素疗程：对于PEG-IFNa治疗48周未获得HBsAg消除的患者，延长PEG-IFNa疗程可增加临床治愈率。1.i等51研究表明，50%以上的患者在72120周获得HBsAg清除。Bao等52的研究表明，HBeAg阴性患者获得HBSAg清除为(75.042.9)周，而HBcAg阳性患者为(127.759.7)周。因此，对于非优势人群

12、，可通过延长治疗等策略进一步提升临床治愈率。(四)乙型肝炎临床治愈的瓶颈和未来努力方向临床治愈和预防肝癌是CHB治疗最重要的目标。围绕这两个方向的基础科学和临床研究是关键C目前CHB优势人群可获得较高的临床治愈率已得到充分认可，对于非优势人群的临床治愈也在不断探索中，还需要更多的机制探索及循证医学证据支撑。追求临床治愈的最终目的也是为了改善患者的远期结局，降低肝癌发生的风险，因此，对于预防肝癌的研究也可以更好地与之相结合“1 .乙型肝炎临床治愈存在的瓶颈及原因：基于现有的有限疗程策略可使部分患者实现临床治愈，但仍有一些患者难以达到理想终点，一方面可能不同患者的病毒感染程度不同，疾病状态存在差异，如HBSAg水平、HBeAg水平、HBVDNA水平、基因型、HBV突变和肝组织学改变的程度不同等。这些病毒学指标间接地反映了患者HBV感染的严重程度，对于感染程度严重的患者，临床治愈的难