风湿病的靶向药物诊疗规范.docx

《风湿病的靶向药物诊疗规范.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《风湿病的靶向药物诊疗规范.docx（15页珍藏版）》请在优知文库上搜索。

1、风湿病的靶向药物诊疗规范近年来，随着对免疫系统特定成分(包括细胞和分子)功能研究和对风湿病免疫机制研究的深入，以及生物学制药技术的迅猛发展,这两个方面的进步促使生物制剂及小分子靶向药物的发展进入了黄金时期.靶向药物治疗是选择性的以参与免疫反应或炎症过程的分子、激酶或受体为靶目标的单克隆抗体或天然抑制分子的重组产物以及小分子靶向化合物。1998年靶向药物开始应用于风湿病,近二十年来，靶向治疗在以类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)、强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis,AS系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,S1.E)

2、为代表的风湿病中的应用取得了重大突破，在风湿病治疗进展中具有重大的里程碑意义。按照生物制剂作用的靶细胞或分子，生物制剂可以分为以下几类：(1)细胞因子拮抗剂，这类药物的代表性产品有：肿瘤坏死因子拮抗剂如依那西普(Entanercept英夫利昔单抗(Infliximab阿达木单抗(Adalimumab戈利木单抗(Golimumab)和赛妥珠单抗(Cetolizumab);白介素1拮抗剂如阿那白滞素(Anakinra)和列洛西普(Rilonacept);白介素6拮抗剂如托珠单抗(Tocilizumab)白介素17拮抗剂如司库奇尤单抗(Secukinumab依奇珠单抗(Ixekizumab柏达鲁单抗

3、(brodalumab);以及其他如白介素15、23的拮抗剂；干扰素拮抗剂如西伐单抗(Sifalimumab)及隆利组单抗(Rontalizumab);(2)T细胞调节剂如阿巴西普(Abatacept)和阿法西普(Alefacept);Th17细胞调节剂如曲利单抗(Tregalizumab);(3)B细胞调节剂如利妥昔单抗(Rituximab)、贝利尤单抗(Belimumab)和泰他西普(Telitacicept);(4) 1.B细胞调节剂如阿仑单抗(Alemtuzumab);(5)非中和性抗体如那他珠单抗(Natalizumab而小分子药物中最成功的则是Janus激酶抑制剂。这里将介绍截至目

4、前为止取得中国国家药品监督管理局批准应用的风湿病靶向药物。一、细胞因子拮抗剂。(一)肿瘤坏死因子拮抗剂现有的研究已经证实TNFy在RA及其他炎症性疾病的发病机制中起重要作用.TNFy可由多种细胞产生，其与受体结合后启动多条信号通路参与风湿免疫性疾病的发病。TNFy介导多种炎症反应的重要作用为以其为靶点治疗风湿免疫性疾病提供了理论依据.TNF-拮抗剂通过多种机制发挥临床疗效,包括下调局部和全身性促炎细胞因子，减少淋巴细胞活化及其向关节部位的迁移等。目前，临床有五种常用的TNFy拮抗剂：1 .英夫利昔单抗(InfIiXimab:英夫利昔单抗是一种人鼠嵌合型抗TNFy单克隆抗体，由人免疫球蛋白GIK

5、的恒定区偶联高亲和力鼠抗人TNFy的可变区组成。这种结构的组成70%来源于人.英夫利昔单抗可以迅速与人类可溶性或膜形式的TNFy形成稳定的复合物，并终止TNF-a的生物活性及信号。英夫利昔单抗适用于RA、成人及6岁以上儿童克罗恩病(Crohn,sdiseasefCD瘦管性CDS1、AS、银屑病(PsoriasisPS以及成人溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UCI对于中重度活动性RA患者,可以与甲氨蝶聆(methotrexate,MTX)合用来减轻疾病症状和体征，改善身体机能，预防患者残疾。应用治疗RA的首次静脉注射的推荐剂量为3mgkg,在首次给药后的第2周和第6周再次给药，

6、以后每隔8周给药一次。部分RA患者也可以英夫利昔单抗与其他改善病情抗风湿药(disease-modifyinganti-rheumaticdrugs,DMARDs)联合应用,或单药治疗。对于疗效不佳的患者，药物剂量可增至IomgkgS2,和/或给药间隔调整至每4周一次。对于AS患者，推荐剂量首次给予5mg/kg(联用或不联用MTX)S引，然后在首次给药后的第2周和第6周再次给药，及以后每隔6周各给予一次相同剂量。斑块型Psx成人中重度活动性CD、屡管性CD以及成人UC首次给予5mg/kg,然后再首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。英夫利昔单抗应用前，可以根据医生判断让患

7、者接受如抗组胺药物、氢化可的松和/或对乙酰氨基酚预处理，同时降低输注速度，以减少输液相关反应的风险,特别是对以前曾发生过输液相关反应的患者更应慎重。2 .依那西普(Etanercept)/注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白：依那西普是一种可溶性p75-TNF-RFc二聚体融合结构其TNF-R域与TNFy三聚体3个受体结合位点中的2个结合，从而阻断TNFy和TNF-R的相互作用。目前国内也有生物类似药注射用重组人11型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，已广泛应用于临床。依那西普或重组人11型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白适用于RA和AS0中度至重度活动性RA的成年患者对包括MTX在内

8、的DMARDs无效时，可使用依那西普与MTX联用治疗来控制疾病。依那西普经皮下注射给药，在RA、AS患者中的推荐剂量为25mg,每周2次(间隔72-96小时)，或50mg,每周1次。老年患者(65岁)无需进行剂量调整。皮下注射可以注射在大腿、腹部和上臂，每次与前次注射部位不同，至少相距3cm,禁止注射于皮肤柔嫩、瘀伤、发红或发硬部位。3 .阿达木单抗(Adalimumab):阿达木单抗是通过抗体库技术克隆产生的人源化IgGIK抗TNF单克隆抗体。它通过与可溶性和跨膜TNFy高亲和性结合，阻止TNFy与其受体结合，达到中和TNF-生物活性的目的。阿达木单抗适用于RA.AS、Ps.CD,葡萄膜炎(

9、uveitis).多关节型幼年特发性关节炎(2岁及2岁以上)以及儿童斑块状银屑病(PIaqUepsoriasis,PSo)S1(4岁及4岁以上在RA方面,阿达木单抗用于对DMARDs包括MTX疗效不佳的成年中重度活动性RA患者，与MTX联用，可以减缓患者关节损伤,改善身体机能。阿达木单抗对于CD的治疗，主要用于充足皮质类固醇和/或免疫抑制治疗不充分、不耐受或禁忌的中重度活动性CD成年患者.阿达木还适用于治疗对糖皮质激素应答不充分、需要减少使用糖皮质激素、或不适合进彳亍糖皮质激素治疗的成年非感染性中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎患者。在RA、AS患者中的推荐剂量为40mg皮下注射，每两周一次

10、。对于未达到最佳疗效的患者，可以提高给药频率为每周一次。对于Ps,葡萄膜炎成年患者，建议用量为首次皮下注射80mg,然后自首次给药后一周开始每两周皮下注射40mgo中重度活动性CD成年患者,推荐用量是在第0周16Omg,在随后的第2周为80mg,诱导治疗后，每两周一次40mg皮下注射。老年患者无需进行剂量调整。4 .戈木单抗（G。IimUmab）:戈利木单抗是一种人源化抗TNF-a单克隆抗体，是采用基因工程技术，用人源化的TNFy免疫小鼠，生成人源化的可变区和恒定区组成的抗体。戈利木单抗适用于RA和ASe通过皮下注射给药，对于RA,AS患者，每次50mg,每个月一次。RA的治疗应与MTX联合使

11、用。5 .赛妥珠单抗（CertoliZUmab）:赛妥珠单抗是一种重组的Fab片段，与40kD的聚乙二醵结合的人源化抗TNFy单克隆抗体。鉴于这种结构，赛妥珠单抗不具备完全单克隆抗体才有的Fc介导的激活补体依赖性或抗体依赖的细胞毒作用。赛妥珠单抗可与血清和组织中的TNFy结合，导致其失;百口降解。赛妥珠单抗与MTX合用，用于治疗对DMARDs（包括MTX疗效不佳的中重度活动性RA成年患者。赛妥珠单抗的推荐剂量在首次、第2周、第4周为400mg,以后每2周1次200mg皮下注射.TNF-a不仅在风湿免疫性疾病的发病机制中起关键作用，同时也是正常免疫平衡所不可或缺的，所以以上药物使用时仍需考虑一些

12、安全因素。不同种类的TNFy抑制剂，其注射部位反应、输液反应以及免疫原性和结局不同，潜在感染和肿瘤发病的增加，诱导自身免疫性疾病，引起脱髓鞘疾病、骨髓抑制，甚至引起充血性心力衰竭等，都被认为是目标相关性不良事件。英夫利昔单抗会引起输液反应，主要表现为头痛、恶心，通常是短暂性的。皮下注射部位出现局部注射反应是依那西普、注射用重组人11型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白、阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗最常见的不良反应，但这些不良反应很少导致治疗中断。TNF-抑制剂会诱导相应抗体产生，依那西普治疗的患者大约有3%产生药物相关抗体，应用剂量3mgkg英夫利昔单抗治疗的患者中，21%产生了抗体，应用阿

13、达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗治疗的患者大约有4%-12%产生相应抗体，这些药物与MTX联合治疗时，产生抗体的比率降至1%。TNFy抑制剂可使感相口严重感染的风险提高,但其他因素如病情严重性、应用其他药物（如糖皮质激素）及合并症的存在也有关。机会感染,特别是播散性结核分枝杆菌感染，与使用TNFy抑制剂有关，治疗前需进行潜伏结核的筛查可显著降低用药后结核的发生率.TNFy抑制剂在理论上会影响宿主对恶性肿瘤的防御，但迄今为止，在临床试验和长期临床应用中，恶曲中瘤整体发生率与正常人群相似.（二）白介素6拮抗剂I1.-6是一种小型的多肽，由多种细胞分泌，包括单核细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和成纤维细

14、胞。I1.-6在免疫系统的炎症反应过程中起重要作用，包括激活T辅助细胞17（Thelpercell17,Thl7）的生成、对B细胞和破骨细胞的活化和分化有重要作用等等。这些功能使得阻断I1.-6成为治疗RA及其他自身免疫性疾病的一种生物靶向治疗方法。1.托珠单抗(Tocilizumab):托珠单抗是一种重组人源化的抗I1.-6的IgGl单克隆抗体.在我国，批准用于RA,全身型幼年特发性关节炎(systemiconsetjuvenileidiopathicarthritis,SoJIA)以及细胞因子释放综合征(cytokinereleasesyndrome,CRS在SoJIA方面，用于治疗此前经

15、非笛体抗炎药(Non-Steroidalantiinflammatorydrugs,NSAIDs)和糖皮质激素治疗应答不足的2岁及以上儿童，可作为单药治疗(对MTX不耐受或不宜接受MTX治疗)或与MTX联合使用。同时，托珠单抗主要用于治疗成年和2岁及以上儿童患者由嵌合抗原受体(chimericantigenreceptor,CAR)T细胞引起的重度或危及生命的CRS,托珠单抗用于RA推荐的起始剂量为8mgKg,每4周静脉滴注1次，可与MTX或其他DMARDs联用。若出现肝的异常、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低时，可将托珠单抗的剂量减至4mgkg.用于SoJIA时，推荐每2周静脉滴注1次，患

16、者体重30kg,按照12mgkg给药；若体重30kg,按照8mgkg给药。用于CRS患者时，若首次给药后未出现临床改善，最多可再给予3次托珠单抗，连续给药的时间间隔不得少于8小时。对于体重30kg的患者，治疗CRS的推荐剂量为8mgkg;对于体重30kg的患者，推荐剂量为12mgkg许多安全性问题与阻断主要的调节性细胞因子有关，比如托珠单抗治疗过程中的不良反应可以归纳为一般的免疫调节作用（如感染和严重感染I1.-6相关反应（如肝酶升高、血脂异常、中性粒细胞减少、血小板计数减低、恶性5中瘤、脱髓鞘改变、用肠道穿孔等）药物相关反应（如输液反应I其中感染的发生率与其他生物制剂相似，转氨酶出现暂时性升高并不意味着肝功能降氐或严重不良事件,血A旨水平升高也并未增加心血管事件。（三）白介素17拮抗剂I1.-17是一种参与正常炎症和免疫反应的天然细胞因子，其包括A-F6个亚基,其中，现有研究已经明确I1.-17A在PSO.银