ALK阳性非小细胞肺癌患者克唑替尼耐药的机制和治疗措施蒋涛周彩存.docx

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1、mechanismandcorrespondingmethodsonEGFRTKIshavebeenreviewedelsewhereandwillnotbediscussed.WewillfocusonthemechanismoffirstgenerationA1.KTKI(crizotinib)resistanceinpatientswithA1.KpositiveNSC1.C.1.ikewise,wewillalsodiscussthecurrenttherapiesforA1.KpositiveNSC1.Cpatientsaftercrizotinbresistance.Keyword

2、s:Non-smallCel11.ungCancer：Crizotinib;Anaplasticl.ymphomaKinase;DrugResistance肺癌是全球发病率和致死率最高的疾病之一。2014年世界卫生组织发布(WorldCancerReport2014。该报告显示，肺癌以每年180万的新发病例和160万的死亡病例，高居全部癌症发病率和死亡率之首。报告同时指出，在我国，随着空气污染等问题的口趋严峻，每年肺癌新发病例为67.6万,死亡病例56.5万，均居世界各国肺癌发病率和死亡率的第一位。IE小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSC1.C)是肺癌最为常见的组

3、织学类型，约占总体的80-85%1-3近些年，随着分子生物学和转化医学的快速发展，人们对NSC1.C的相识已经从组织水平深化到分子水平，越来越多的肿瘤驱动基因被接连鉴定出来。而针对这些驱动基因的靶向药物已经取代传统的化疗，成为带有这些驱动基因的晚期NSC1.C的标准治疗方案。在NSC1.C中最具有代表性的靶向药物是表皮生长因子受体17 o克普尼的出现显著改善了该类亚型NSe1.C患者的预后，其治疗客观有效率(objectiveresponserate.ORR)达60l,无进展生存(PrOgreSSiOn-freesurvival,PFS)达810个月，总生存期(overallsurvival,

4、OS)显著延长18-20。尽管1.K+SC1.C患者的获益明显，但这部分患者往往在1-2年内出现对克啜替尼耐药，且中枢神经系统的复发进展较为常见21已经发觉的耐药机制主要布.以下几种：1. 1A1.K继发性耐药突变A1.K+NS1.C1.患者出现继发性耐药问题,约37%归因于A1.K继发性耐药突变。这其中又可以分为A1.K激随区突变(28%)和A1.K基因拷贝数扩增(9%)A1.K激酶区突变是最早明确的耐药机制22,23体外和基于患者标本的探讨揭示A1.K+NSC1.C维发耐药的患者存在数种A1.K激酶区突变，包括：1.1196M,1.1152R,G1202R,G1269,1151Tins,S

5、1206Y,CU56Y,F1174C和D1203N数量上微占优势的是1.U96M,它是一种类似于T790M的看家基因24,25在首例公开报道的克啜替尼耐药的病例的同一个肿瘤标本中即发觉了1.1196M和C1156Y的突变。1.2 驱动基因转换A1.K+肿瘤细胞主要通过A1.K及其下游信号通路来限制肿瘤细胞的生长和迁移。当运用克理替尼阻断该信号通路时，肿瘤细胞会通过一些机制(如转换驱动基因)来激活其他信号通路，取代肿瘤细胞对A1.K及其下游信号的依靠，导致克理替尼不能有效地抑制肿瘤细胞的生长。该类型的耐药又被称为A1.K不占优势的耐药。这些转换驱动基因中最为常见的是EGFR突变或磷酸化，KRAS

6、突变和C-KIT扩增。Doebele和Katayama等22,23的探讨均发觉,在未接受和已经接受克哇普尼治疗的1.K+NSC1.C患者的标本中均发觉激活的EGFR或KRAS的突变。Katayama等对18例克喋普尼耐药的标本进行IHC检测，发觉有17例标本出现EGFR磷酸化，提示存在不同程度的EGFR通路激活。在细胞系的探讨中发觉，抑制EGFR磷酸化可以夏原耐药细胞株对克哇普尼的敏感性。另外，上述探讨中，18例标本经FISH检测发觉了2例高水平的C-KIT扩增，IHC检测也证明了这一结果。同时通过IHC检测还发觉在这些C-KIT扩增的耐药标本的问质细胞中,C-KIT的配体干细胞因子(stem

7、cel1factor,SCF)也存在高表达现象。体外或验证明了c-KIT扩增介导的克哇普尼耐药现象须要高表达的SCF的参加，而克嘿替尼联合伊马替尼则可以有效抑制这种机制导致的耐药现象。1.3 肿瘤异质性NSCIX是基因和细胞异质性最大的肿瘤之一。尽管最近几十年分子生物学技术的发展，让我们对NSC1.C的相识从组织病理的水平深化到分子和遗传甚至单细胞水平，但是，对于肿描异质性及其导致有关的耐药问题，我们仍旧缺乏更深化的了解。事实上，我们已经在多种耐药肿瘤中视察到肿瘤的异质性。比如，对同一个A1.K+NSC1.C患者的耐药肿瘤标本进行检测，分别鉴定出了两种不同的激筋区突变，而一些被鉴定的肿揄细胞不

8、存在这些突变。另一个患者的耐药标本则同时检测出了基因拷贝数扩增和突变26,27。但是目前并不知道这些变异是否都存在于相同的细胞内。2014年美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofClinicalOncology,SCO)会议上报道了一个关于多发肺结节的NSC1.C患者驱动基因的分布状况。探讨纳入35名双肺多发肺结节的NSC1.C患者，分别检测其驱动基因分布状况，结果发觉不同结节的突变驱动基因分别的不一样率达到68.6%o这些结果都表明：对于NSC1.C患者而言，在不同时间和不同空间其肿痛细胞可能存在不同的驱动基因突变。那么一块很小的活检组织的分子检测结果能否代表整个肿瘤组织？有限

9、的检测能否显示全部的细胞耐药的类型？肿痛细胞异质性的存在让耐药问题更加借综困难，要彻底解决耐药问题，首先须要更多地了解肿瘤异质性的起源等问题O2.克理替尼耐药后的治疗策略2.1二代A1.K抑制剂其次代A1.K抑制剂的结构和克理替尼有很大的不同,因而能够抑制A1.K继发性耐药突变。临床前探讨也已经证明，其次代A1.K抑制剂不仅对存在A1.K融合基因阳性的肿瘤细胞具有活性，而且对已经鉴定出来的多种A1.K激的区耐药突变均具有活性。这些药物包括：alectinib(CH5424802),ceritinib(1.DK-378)和AP26113。2. 1.1lectinibAlectinib是-*种强效

10、的选择性A1.K抑制剂，其效力比克嗖替尼强10倍，能有效对抗大多数的A1.K激的区突变28o在日本进行的一项多中心、单臂开放的I/【I期探讨对未接受克哇普尼治疗的晚期NSC1.C患者进行的剂量递增试验，试验中患者每日口服alectinib两次29,30。I期试验纳入的24例患者每口口服20-300mg的alectinib两次。在最高最大剂量耐受组未视察到剂量限制性毒性，也未见4级不良事务的报告。因此II期临床探讨选取了每次300mg每口两次的用药方案。共计46例患者以举荐剂量进行了治疗，其中43例患者获得客观缓解,ORR达93.5%（95CI:82%-98.6%）,其中2例（4.3%）为完全缓

11、解。12例（26%）患者出现了治疗相关的3级不良反应，包括中性粒细胞削减和血液肌酸激酶含量上升。5例患者出现了严峻的副作用（11%）。中位PFS尚未达到。基于这一结果，口木卫生部、劳动和福利局批准了该药的运用。同样在美国，食品与药物管理局（foodanddrugadministration,FDA）已经批准alectinib用于克理普尼治疗后发生进展的A1.K+NSC1.C患者的治疗，并授予该药突破性治疗的称号。2.1.2CeritinibCeritinib是瑞士诺华公司研发的二代A1.K抑制剂。其体外探讨表明：ceitinib对A1.K-阳性和表达突变C1156Y的肿瘤细胞均具有良好的活性3

12、1.Ceritinib的剂量递增I期单臂试验安排入组131例A1.K阳性的经过标准治疗失败的进展期肿瘤患者32。试验分为3个组；之前接受过克嘤替尼治疗的A1.K+NSC1.C,之前未接受过克理普尼治疗的1.K-NSC1.C和A1.K-的除肺癌之外的其他恶性肿瘤。截止2012年11月8口，共入组130例患者，其中59例为剂量爬坡组，确认最大耐受剂量（maximumtolerateddose,MTD）为750mgd;后续71例患者为MTD扩展组。在79例对克理替尼耐药的A1.K+NSC1.C亚组中，ORR为57%。剩余35例未经克甘尼治疗的A1.K+NSC1.C组中，ORR为60%o在全组114例

13、NSC1.C中，中位PFS为8.6个月（95祝1:5.79.9月T最常见的不良反应为恶心（73%）、腹泻（72%）、呕吐（58%）和疲惫（41%）。最常见的3-4级不良事务为内完酸氨基转移旃上升（19%）、天冬氨酸氨基转移酶上升（10%）和腹泻（8%）该项探讨结果表明1.DK378在400750mgd剂量范围内显示出较强的抗肿瘤活性（无论其是否接受过克理替尼治疗）；最常见的不良反应为恶心，腹泻，呕吐和乏力，且多为1或2级，患者耐受性佳。目前ceritinib已经被FDA批准用于进行多项其它II期和DI期临床探讨。2.1.3P26113AP26113是一种新型的A1.K-/EGFR-TKI双重抑

14、制剂，可强效抑制1.K1.1196M突变和EGFRT790M突变33,34一项开放标签、多中心I/H期临床试验共纳入44例晚期实体揄病例，37例是耐受现有治疗药物或没有标准治疗的NSe1.C。患者每日口服1次的AP26113o与治疗相关的3-4级最常见不良事务为腹泻（5%两种剂量限制性毒性出现在240mg剂量组（内双酸转宓前上升3级事务）和300mg剂量组（呼吸困难4级事务）。II期临床试验以30Onlg的剂量进一步探讨，设4个受试群体：1.KNSC1.C初治组,A1.K靶向治疗后耐药组，耐药EGFR突变型组，其他A1.K变异或其他以AP26113为靶点的肿瘤。综上所述，其次代1.K抑制剂对于

15、仍依靠于A1.K信号通路的A1.K激雨区耐药突变或许是最佳的选择。2.2联合其它治疗上文提到，不占优势的1.K耐药突变存在其它信号旁路激活的现象。因此，时应用A1.K抑制剂和其他信号传导通路抑制剂，有可能改善此类机制导致耐药问题的临床疗效。2.2.1联合热休克蛋白（heatshockprotein90,HSP90）抑制剂HSP90是一类称为分子伴侣的蛋白质，可帮助新合成的蛋白质形成发挥他们特定生物学功能的正确形态35体外细胞系探讨中发觉HSP90的抑制剂ganetespih对A1.K+的未经过克哇普尼处理或对克哇普尼耐药的细胞系均有活性21,36。一项关于ganetespib的II期临床试验中37,ganetespib单药治疗A1.K基因重排的IHB/IV期SC1.C,患者之前未接受过干脆A1.K抑制剂治疗。主要终点是ORR,安排招募受试者约100例。目前试验正在进行中，已经报道的结果显示4例获部分缓解的病例全是未经克嘿替尼治疗的A1.K阳性型。最常见不良反应为腹泻、乏力、恶心和食欲减退。另一种HSP90抑制剂是AUY92238,目前正在进行用于包括1.K+NSC1.C在内的II期试验。剂量为每周70mgm2,121例受试者均为复治NSC1.C患者。22例A1.K阳性病例中，客观缓解7例（3