乳腺癌精准医疗之路.ppt

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1、乳腺癌精准医疗之乳腺癌精准医疗之路路提纲 乳腺癌概况乳腺癌概况 基因检测发展历程基因检测发展历程 21基因检测基因检测 Epclin介绍介绍 BRCA基因介绍基因介绍 乳腺癌个体化用药乳腺癌个体化用药精准医学 (PrecisionMedicine)2015年1月20日，奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精准医学(PrecisionMedicine)”计划. 1月30日奥巴马正式推出“精确医学计划”，提议在2016财年向该计划投入2.15亿美元，以推动个性化医疗的发展。“精准医学”就是指根据每个病人的个人特征量体裁衣式地制定个性化治疗方案。它是由“个性化医疗”联合最新的遗传检测技术发展而来。計畫前期

2、執行包括对100萬人进行DNA测序，透過研究不同族群、各個年齡層的個人化基因資訊，來協助治療癌症與糖尿病等疾病.US PresidentBarack ObamaUS副总统拜登今年早些时候推出癌症登月计划该计划预计投资11亿美元旨在通过设计新的策略来预防，诊断，治疗，并治愈来降低癌症的毁灭性负担特定目标包括用新的方法来制备癌症疫苗，早期发现，癌细胞的单细胞的基因组分析，进一步发展癌症联合疗法, 等。精準醫學計劃在全球获得了巨大的正面響應，尤其是在中國。2015年，英国启动10万人基因组计划，旨在通过大规模的基因组分析，寻找疾病的精准诊疗方案。精准医学：我国医学发展的历史机遇 ! 中国在15年内将

3、跟踪投放600 (200+400) 亿元人民币2015年年初以来, 中国已连续举办了了许多关于癌症精密医学的研讨会, 和许多关于癌症治疗的大型计划，包括深圳公布的10000中国人的测序项目.今年3月科技部关于发布国家重点研发计划精准医学研究等重点专项 (精准医学研究20亿)-“精准医学计划”适合我国的情况吗？-“精准医学计划”对我国的发展有大概率获胜的机会吗？- 切记盲目跟从，应该静下来反思，“精准医学”是否能够为民众的健康带来益处？ 什么时间之内, 怎样的益处？癌症是一个全球性问题美国与中国乳腺癌发病与死亡的对比USChina(29%)(15%)Table 8. Five-year Rela

4、tive Survival Rates* (%) by Stage at Diagnosis, US, 2005-2011 Early detection is the key for survival ! USA 早期诊断率为7080%，而中国却不足20%。中国的多数癌症诊断都是中晚期，治疗非常被动和盲目。小结癌症病人护理, 治疗, 临床及基础研究等各项指标均与美国有不小的差距!精准医学：我国医学发展的历史机遇 ! 提纲 乳腺癌概况乳腺癌概况 基因检测发展历程基因检测发展历程 21基因检测基因检测 Epclin介绍介绍 21与与Epclin对比对比 BRCA基因介绍基因介绍 乳腺癌个体化用药

5、乳腺癌个体化用药测序的概念广义：测序是对生命语言中的基本元素，及其修饰和衍生物进行测定和解读。包括：DNA测序RNA测序蛋白组测序表观遗传组测序测序成本迅速下降第一次人类基因组测序耗时13年，成本30亿美元，到2008年11月，基因组测序仅需一两周，花费10万美元。新一代仪器可将全基因组序列测序成本降到1000美元以下，成本不足第一代的百万分之一。而且随着技术进步，仍在不断下降。成本快速下降，测序领域的超摩尔定律助推临床应用第一代测序测序1918年8月13日2013年11月19日测序设备发展现状第一代（稳定需求）第一代（稳定需求）ABi3130 xL(FDA CFDA)3730 xL3500

6、xL（FDA CFDA）第三代第三代Life Technologies (ABi)Ion Torrent PGMHelicos BiosciencesHelicos Genetic Analysis System Pacific BiosciencesRSSystem 第二代（高速发展）第二代（高速发展）RocheGenome Sequencer FLX System GS Junior System IlluminaGenome Analyzer IIxMiSeqHiSeq 1000HiSeq 2000HiSeq 2500Life Technologies (ABi)5500 SOLiD S

7、ystem5500 xL SOLiD SystemDanaherMotionPolonator G.007Complete Genomics无锡艾吉因生物信息技术有限公司无锡艾吉因生物信息技术有限公司AG-100深圳华因康基因科技有限公司（深圳华因康基因科技有限公司（CFDA）Pstar-1中科院北京基因组所中科院北京基因组所/半导体所半导体所BIGIS-1BIGIS-4各类高通量测序技术原理2007GA11Gb/Run 32bp length single20082009201020122014GA IIGA IIxHiseq 2000Hiseq 2500Hiseq X-ten8Gb/Run

8、30Gb/Run200Gb/Run600Gb/run，11天600Gb/天/台50bp length100bp length100bp length150bp length60人/天Paired-endPaired-endPaired-endPaired-end18000人类基因组/年bp: base pair, 碱基1kb = 1000 bp1Mb = 1000,000 bp1Gb = 1000,000,000 bpRun: 指高通量测序平台单次上机测序反应Lane: 测序芯片上的一条流通槽，测序文库与试剂均在里边 名词汇总：Illumina测序平台发展史生殖领域无创产前检测领域中的应用（N

9、IPT）染色体畸变检测领域中的应用（CNV-seq）胚胎植入前遗传学筛查领域中的应用（PGS）肿瘤领域遗传性肿瘤突变检测（Germ line）肿瘤组织体细胞突变检测（Somatic）液态活检（Liquid Biopsy）高通量测序技术在临床中的主要应用范围提纲 乳腺癌概况乳腺癌概况 基因检测发展历程基因检测发展历程 21基因检测基因检测 Epclin介绍介绍 BRCA基因介绍基因介绍 乳腺癌个体化用药乳腺癌个体化用药I I或或 IIII期、雌激素受体阳性、淋期、雌激素受体阳性、淋巴结转移阴性巴结转移阴性及将要采用他莫昔芬治疗及将要采用他莫昔芬治疗的新确诊乳腺癌患者。的新确诊乳腺癌患者。绝经后，

10、淋巴结阳性、雌激素受绝经后，淋巴结阳性、雌激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，也体阳性的浸润性乳腺癌患者，也可通过可通过2121基因检测评估是否需要基因检测评估是否需要化疗。化疗。乳腺癌21基因检测(OncoType Dx)“乳腺癌乳腺癌2121基因检测基因检测”是检测恶性肿瘤组织中一组特异基因的表达，对预测预后、复发、转移乃至指导治疗提供信息，最终目的是为患者的个体化治疗提供帮助。乳腺癌21基因的确立经过大量文献阅览，250个癌症基因被选定对447个乳腺癌患者就基因表达和无复发之间的区间性惯性在3 3个独立个独立研究机构开展研究机构开展研究机构样本量淋巴结性状雌激素性状治疗NSABP B-20,

11、 Pittsburgh, PA233阴性阳性他莫昔芬(100%)Rush University, Chicago, IL7810个或以上淋巴结阳性/-他莫昔芬(54%)化疗（80%）Providence St. Josephs hospital, Burbank, CA136阳性/-阳性/-他莫昔芬（41%）化疗（39%） Objective: Prospectively validate the Recurrence Score result as a predictor of distant recurrence in node-negative, ER+ patients Multice

12、nter study with prespecified 21-gene assay, algorithm, endpoints, analysis planRandomizedRegisteredPlacebonot eligibleTamoxifeneligibleTamoxifeneligiblePaikS,etal.N Engl J Med.2004;351:2817-2826.Oncotype DX Clinical Validation: NSABP B-14All PatientsLow Risk (RS 4 cm% Distant Recurrence-free at 10 Y

13、earsAll patients (N=668)All PatientsLow Risk (RS 60Age 50-60Age 40-50Age 40All patients (N=668)% Distant Recurrence-free at 10 Years406080100135662940591610333011756264173814844All PatientsLow Risk (RS 18)Int Risk (RS 18-30)High Risk (RS 31)RS, Recurrence ScorePaik S, et al. N Engl J Med. 2004;351:2

14、817-2826.Oncotype DX Clinical Validation: NSABP B-14, Subgroup Analysis by Age Distant recurrence over time10-Year rate of recurrence = 6.8%*95%CI:4.0%,9.6%0246810121416YearsPaikS,etal.N Engl J Med.2004;351:2817-2826.0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%Proportion without distant recurrence RS18,n=338RS

15、18-30,n=149RS31,n=181AllPatients,n=668P 0.00110-Year rate of recurrence = 14.3%95%CI:8.3%,20.3%10-Year rate of recurrence = 30.5%*95%CI:23.6%,37.4%*10-Yeardistantrecurrencecomparisonbetweenlow-andhigh-riskgroups:P0.001RS,RecurrenceScoreresultOncotype DX Clinical Validation: NSABP B-14, Distant Recur

16、renceStudyDesignNNodal statusPrognosticPredictive NSABP B-141Prospective; tam only668NegYES-Kaiser Permanente2Prospective; case-control790 cases/controlsNegYES-NSABP B-143Prospective; placebo vs tam645NegYESYESQuantitative ER predicts tamoxifen benefitNSABP B-204Prospective; tam chemo651Neg-YESRS predicts chemotherapy benefitECOG 21975Prospective; AC vs AT465Neg/PosYES-SWOG 88146Prospective; tam chemo367PosYESYESRS predicts chemotherapy benefitTransATAC7Prospective;tam vs AI1231Neg/PosYES-1. Pai