SGLT2抑制剂的心脏保护作用.docx

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1、糖尿病是当前世界一个重大的公共卫生问题。糖尿病性心脏病是糖尿病的常见并发症，主要包括糖尿病冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病心肌病、糖尿病心脏自主神经病变等。在糖尿病患者中，男性充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure,CHF）的患病率是非糖尿病患者的2倍，女性则是5倍1-2o2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）患者合并心衰患病率为40%50%3o在T2DM患者中，68%可死于心脑血管意外4。因此，防治糖尿病性心血管并发症在糖尿病临床治疗和管理中具有重要的位置。钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucosecotransporter-2,S

2、G1.T2）抑制剂（SG1.T2i）是一种新型的口服降糖药物。SG1.T2是一种低亲和力、高容量的钠离子-葡萄糖共转运蛋白，主要位于肾脏近曲小管Sl和S2段，主动偶联转运钠和葡萄糖，并且还可抑制糖异生和增加胰岛素分泌等。SG1.T2i可选择性抑制肾脏葡萄糖的再吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低机体血糖水平5。研究表明SGE2i无论单药还是联合治疗，均能有效降低空腹血糖、餐后2h血糖和糖化血红蛋白（HbAlc）,还有减轻体重、降血压、降低尿白蛋白以及降低血尿酸等额外综合获益，并对心血管等系统有一定的保护效应，其多方面的获益已受到越来越多临床医生的青睐6。研究显示，糖尿病患者冠状动脉双支病变、

3、三支病变的发病率明显高于非糖尿病患者。老年糖尿病患者易患弥漫性心脏微血管病变、心肌病变之外，还有心血管自主神经病变（CardiaCaUtonOmiCneUroPathy,CAN）,糖尿病相关的CAN是糖尿病最严重但临床上最容易被忽视的并发症之一，会导致心率和血管动力学的异常，常因急性心肌梗死和猝死而增加心血管死亡率7。糖尿病心血管病变的出现，给患者所带来的伤害主要包括：随着血糖浓度的升高，诱发血管病变；随着血压水平的升高，压迫患者心脏，累及其他器官；冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）合并糖尿病者较未合并糖尿病的CHD人群发生血压高、血脂异常、心肌缺血及心力衰竭（简称心衰）的可能性更高8。T2D

4、M合并心衰时，其心血管死亡风险也进一步升高，对于保留射血分数的心衰患者，合并糖尿病时心血管死亡和心衰住院的风险显著升高；对于射血分数降低的心衰（HfrEF）患者，风险比（HR）为1.609-10针对老年心衰患者心血管结局的SENloR研究显示，合并糖尿病的心力衰竭患者5年生存率显著低于未合并糖尿病的患者11。糖尿病导致心衰发生的可能机制包括，T2DM患者心肌梗死等动脉粥样硬化事件的风险增高，损伤心肌壁进而导致HfrEF,以及独立于动脉粥样硬化介导的、由高血糖等引起微血管和心肌的炎症反应，心肌细胞代谢障碍和纤维化，从而增加心衰的风险。左心室功能障碍是T2DM早期并发症，早期的糖尿病心脏功能障碍是

5、由舒张期功能障碍引起的，而非动脉粥样硬化原因。最早期先是射血分数保留的心衰（HfPEF）引起心肌细胞肥大、细胞纤维化及细胞硬度增加，随疾病进展至HfrEF,心肌细胞开始出现凋亡、坏死。SG1.T2i对糖尿病患者心衰早期具有预防的作用。DEC1.ARE研究是一项随机、多中心、双盲、平行、安慰剂对照研究，亦是迄今为止SG1.T2i中最大规模、最长随访（中位随访事件4.2年）的心血管结局试验（CardioVaSCUlaroUtCOmeStrials,CVOT）,该研究纳入17160例T2DM患者，HbAlc在6.5%12%、伴有至少1项心血管疾病危险因素55岁（男性），60岁（女性）、或己确诊动脉粥

6、样硬化性心血管病（atheroscleroticcardiovasculardisease,ASCVD）患者（40岁），在这个随机双盲安慰剂对照研究中、最初将主要不良心血管事件（MACE）的发生设定为主要安全性终点，然而在试验进行期间，来自评估另一种SGE2i的EMPA-REGOUTCOME临床试验的关键信息表明，与MACE相比，SG1.T2i在因心血管疾病导致的死亡和因心衰住院上的获益更大121410MACE包括心血管死亡、心梗或缺血性卒中。该研究显示相比安慰剂降低心血管死亡风险17%,降低心衰住院风险27%；该研究亚组的MACE结果亦提示，无论既往是否合并心衰史，SG1.T2i均显著降低心

7、血管死亡/心衰住院终点风险12-14。基于此结果，2020年ADA指南明确SGE2i对于已确诊ASCVD或合并ASCVD高危因素、已确诊心衰的T2DM患者，无论HbAIC水平如何，推荐将SG1.T2i作为降糖治疗方案的一部分U5。关于SG1.T2i对心脏保护作用机制目前可能有以下6个方面。1心肌能量学说相对于正常心肌，糖尿病患者心肌能量（ATPA）变化主要表现为葡萄糖氧化、酮氧化及糖酵解降低，脂肪酸氧化增加，最终导致心功能降低。心肌工作效率（产能/消耗02）在糖尿病小鼠中下降28%。研究显示S1.GT2抑制剂治疗通过增加心肌对葡萄糖的氧化，增加ATP的合成，从而改善心功能。2容量调节学说糖尿病

8、心衰患者由于心功能不全而导致心脏负荷过重、使用传统利尿剂减轻心脏容量负荷的同时会加重循环血容量相对不足；SG1.T2i主要调节组织间液容量、在不影响动脉灌注的情况下改善间质水肿。在一项研究中分别服用SGE2i达格列净与布美他尼1周，通过测定尿量及24h尿电解质（Na+）的排泄，评估两种药物对组织间液容量和血容量的影响，结果发现SGEr2i独特的排糖利尿的机制会导致更多的无电解质液体排除，引起组织间液容量而非血容量的下降。SG1.T2i减少组织间液容量达到血容量的2倍，而布美他尼减少组织间液容量只有其减少血容量的78%。充血性心衰患者间质性水肿非常明显，SG1.T2i可差异化调节血管内与间质液体

9、容量，选择性地减少间质体积，血容量变化较小，同时不引起血清电解质紊乱16。3钠氢交换（NHE）学说SG1.T2i可直接抑制心肌Na+H+交换，增加线粒体Ca2+水平。在心力衰竭的动物模型中NHE有显著增加，导致心肌细胞内Na+浓度升高，并且通过Na+Ca2+交换体对转运体增加Ca2+内流至细胞内；胞浆内Ca2+浓度增高会抑制线粒体钙离子单向转运蛋白导致线粒体内Ca2+浓度下降，增加心肌细胞损伤、影响细胞收缩功能；SG1.T2i能抑制NHE,减少细胞内的Na+和Ca2+浓度，增加线粒体Ca2+浓度。4减少心肌纤维化糖尿病心肌病（diabeticcardiomyopathy,DCM）通常以舒张性心

10、力衰竭为早期表现，而心肌间质纤维化是舒张性心力衰竭的主要机制。长期高糖毒性等因素可诱导多种细胞因子过度表达，心肌成纤维细胞活化、增殖，使细胞外基质生成增多并沉积于心肌间质和血管周围，心肌顺应性下降，心脏舒缩功能障碍。对心肌梗死后的大鼠模型进行研究发现，SG1.T2i通过增加巨噬细胞的活化和抑制肌成纤维细胞分化来抑制胶原纤维合成，从而表现出心脏抗纤维化作用。SG1.T2i能明显降低炎症因子的表达，如核昔酸结合寡聚结构域样受体家族含毗咻结构域蛋白3（N1.RP3）炎性小体、凋亡相关微粒蛋白ASC、白细胞介素I1.-I1白细胞介素I1.-6等，从而抗炎和抗心肌纤维化。5降低脂肪因子脂肪因子的产生和（

11、或）作用是引起心血管疾病和胰岛素抵抗的共同机制。研究显示血管周围和心外膜的异位脂肪沉积与心力衰竭的发生有关，其机制是调节心肌脂肪因子的旁分泌。研究表明SG1.T2i可以部分地恢复促炎性和抗炎性脂肪因子之间的平衡。SG1.T2i则可减少内脏脂肪组织的积聚和炎症反应，从而减轻脂肪因子对心肌潜在的不良事件18。SG1.T2i对脂肪因子的独立改变似乎需要谨慎解释，目前认为SGE2i和脂肪组织炎性细胞因子之间的因果关系主要是假设产生的，仍须更多证据进一步证实其相关性。6降低心肌酶DCM的发病是一个复杂的多因素过程，持续的高血糖和胰岛素抵抗导致心肌氧化应激、炎症、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激

12、活、自主神经病变和心肌细胞凋亡，促进了心肌肥大和纤维化19。RAAS的激活可通过TGF-lSmad23信号通路直接促进心肌纤维化20。研究表明SG1.T2i可降低DCM心肌酶的表达。HUSSein等21通过动物实验发现，糖尿病可引起心肌损伤和纤维化，伴随血糖、胰岛素抵抗指数、血清肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶、丙二醛及炎症因子等显著升高，血清胰岛素、还原型谷胱廿肽和过氧化氢酶则显著降低。给予SGEr2i治疗后，上述研究参数得到显著改善。由此可见SG1.T2i对T2DM患者DCM有心脏保护作用。本研究进一步证明T2DM患者存在明显的心脏损害，表现为心肌萎缩、变性、坏死和炎性细胞浸润等形态学改变。血清

13、心肌酶升高可能与心肌细胞完整性丧失和胞浆心肌酶释放有关。该结果在其他研究中也得到了证实22-23。此外，Hussein等还发现SGE2i能显著降低DCM大鼠心肌酪氨酸羟化酶（TH）和去甲肾上腺素（NE）的含量，提示减弱交感神经纤维活性可能是这类新型降糖药物对DCM心肌保护作用的另一个可能机制。综上所述，SG1.T2i对心脏的保护作用是多途径、多机制综合作用的结果，独特的心脏保护作用使其具有广阔的应用前景，备受医患青睐。当然，任何一种药物都是把双刃剑，SG1.T2i也不例外。在临床患者使用中也出现了心血管系统的少见不良事件，如一过性低血压、头晕、脱水等。因此，笔者认为临床上选择此类药物时一定遵循

14、个体化用药原则，仔细分析患者的临床特征，对于特殊人群如75岁以上的老人、使用利尿剂、肾功能不全及低血压的患者，应谨慎使用本类药物。目前SG1.T2i的临床应用以及疗效和安全性仍需进一步的循证依据和研究证实，以便为患者提供更安全的药物选择。SG1.T2抑制剂在心脏和肾脏治疗中的作用（机制和临床意义）肾脏作用机制在2型糖尿病患者中，SG1.T2对近端肾小管中葡萄糖和钠的过度吸收导致传入小动脉血管舒张，从而导致肾小球高滤过，导致肾小球炎症、纤维化，并最终导致糖尿病肾病。钠重吸收的减少增加了致密斑处的钠浓度，致密斑是与肾小球相邻的远端肾小管中的特化细胞。肾小球反馈激活腺甘受体，其收缩传入肾小球小动脉。

15、这种收缩减少了肾小球的高滤过，从而减少了进一步的肾损伤。SG1.T2抑制剂可阻断肾脏钠氢交换剂，从而增强钠和葡萄糖的利尿作用。SG1.T2抑制剂还可以减少管功和氧气需求；它们从而减少与缺氧肾小管细胞相关的损伤并增强肾脏促红细胞生成素的产生。图A显示了SG1.T2的抑制作用，伴随着尿液中葡萄糖和钠离子(Na+)的排泄。由于Na+的损失，细胞外液体积收缩，这可能导致传入小动脉的血管收缩。因为葡萄糖重吸收与Na+吸收耦合，所以致密黄斑会感觉到Na+增加浓度，如图B所示，增加了管球反馈的激活并导致传入小动脉的血管收缩，这主要由腺背介导的信号级联驱动。致密斑抑制肾小球旁细胞释放肾素,增强传出小动脉的扩张

16、。传入小动脉的血管收缩和传出小动脉的血管舒张会降低肾小球滤过率。肾小球内静水压力的降低代表了这类药物的肾脏保护作用。心脏作用机制SG1.T2抑制剂有益心脏作用的基本机制尚不清楚。似乎有多种可能性(见下图)。在许多形式的心力衰竭中，由于线粒体葡萄糖氧化减少，观察到心肌细胞ArP生成减少。SG1.T2抑制会提高循环酮水平，这种作用似乎可以改善线粒体功能、增加ATP的产生并增强心室收缩性能。在许多形式的心力衰竭中，心肌细胞中的钠浓度增加，这种增加可能导致钙处理改变，进而可能导致收缩和心律失常的变化。SG1.T2抑制剂降低肌膜钠-氢交换器1晚期内向钠电流、钙-钙调蛋白依赖性蛋白激酶11的活性，这会损害心肌细胞的收缩和舒张。炎症经常出现在心力衰竭中，并可导致心脏纤维化。SG1.T2抑制剂可以减弱核昔酸结合结构域样蛋白3的激活，从而在心力衰竭的实验模型中刺激炎症反应。从接受