硬骨抑素在代谢性疾病中的研究进展2024.docx

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1、硬骨抑素在代谢性疾病中的研究进展2024摘要脂质和葡萄糖代谢在能量稳态中发挥着重要作用，其功能紊乱可诱发代谢综合征的发生，例如肥胖和糖尿病。研究表明，参与脂质和葡萄糖代谢的骨骼属于一种内分泌器官，通过骨源性分子调节全身代谢。其中硬骨抑素(SCIeroStin)是一种主要由骨细胞产生的蛋白质，具有抑制骨形成的能力，其抗体已成为治疗骨质疏松症的治疗靶点。最近的证据表明硬骨抑素在脂质和葡萄糖代谢紊乱中也发挥着作用。因此，本文基于体外和体内的研究证据，综述了硬骨抑素在脂质和葡萄糖代谢的作用，以及与肥胖和糖尿病之间的关系，总结了硬骨抑素的研究进展，展望其未来在代谢性疾病治疗中的潜在作用。一、硬骨抑素的生

2、物学性质硬骨抑素(SeleroStin)是骨细胞源性的特异性蛋白质，是SOST基因的产物，由成熟骨细胞表达，通过与低密度脂蛋白受体相关蛋白56(1.RP56)结合，抑制Wnt-catenin信号通路，从而抑制骨形成，并可能增加跌倒、骨折、骨质减少和骨质疏松症的风险1,2。研究已证明，由SoSt基因突变引起的硬骨抑素缺乏可导致两种罕见的单基因常染色体隐性骨硬化性疾病：硬化症和VarlBUChem病3,4。当前靶向的抗硬骨抑素药物在治疗骨质疏松症中的疗效证明了其在骨稳态中的重要性5。此外研究表明，骨质疏松症和骨关节炎等骨骼疾病与脂代谢和葡萄糖代谢这两种代谢性疾病有关6,7,通过骨源性分子如硬骨抑素

3、，骨骼发挥内分泌器官的作用并参与脂质和葡萄糖的生物代谢18,9。二、硬骨抑素参与代谢的机制研究表明多种信号通路影响脂质代谢，其中BMP和经典Wnt-catenin信号通路受硬骨抑素调节。然而，当前硬骨抑素参与葡萄糖代谢的具体过程仍然尚未确定。1. BMP信号：BMP是参与许多生物过程的转化生长因子-B(TGF-B)超家族成员。目前,已鉴定出20多种BMP,并通过两种丝氨酸-苏氨酸激酶受体发出信号：BMPrl和BMPr210,HIo通常，BMP信号转导途径分为Smad和p38丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径。在BMP/Smad通路中，转录因子Smad1/5/8被BMPrl磷酸化并与Smad4形

4、成复合物，随后穿梭至细胞核并调节基因表达;在后一种途径中,磷酸化的p38MAPK激活BMP靶基因的表达12,13在BMP中，BMP2、BMP4和BMP7已被广泛研究，并参与脂肪细胞分化和代谢的调节”4,15,16o在生物分子作用分析和免疫沉淀的研究中，发现硬骨抑素对BMP2、BMP4、BMP5、BMP6和BMP7具有不同的亲和力17,18,因此推测硬骨抑素通过阻止BMP相应受体的结合来间接抑制BMP的活性。例如，硬骨抑素与BMPrl和BMPr2竞争与小鼠胚胎成纤维细胞(C3H10T1/2)中的BMP6结合，从而抑制BMP诱导的Smad磷酸化19。然而，在小鼠成骨前细胞(KS483)的研究表明,

5、硬骨抑素对BMP刺激的Smad磷酸化和BMP反应元件报告基因没有抑制作用，这表明硬骨抑素不是经典的BMP拮抗剂，只能通过拮抗另一种信号转导来间接作用于BMP通路途径20o另外，最新的研究发现BMP9有效激活了Wnt-连环蛋白信号传导，并诱导了前脂肪细胞中某些典型Wnt配体及其受体的表达水平21。无论体外还是体内,BMP4及其受体BMPrla的表达水平与脂肪细胞中Wnt信号转导水平呈负相关，推测BMP通路可能位于硬骨抑素抑制的Wnt信号通路的下游22。2. Wrlt/B-连环蛋白信号转导：Wnt是一个高度保守的糖蛋白家族，以自分泌和旁分泌的方式调节骨细胞增殖、分化和组织的稳态23o此外，Wnt-

6、catenin信号转导可抑制脂肪生成24。研究已表明硬骨抑素通过与低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(1.RP5/6)结合拮抗经典Wnt信号转导2o1.RP5(而非1.RP6)被确定可通过促进B连环蛋白过度表达来调节脂肪酸代谢，影响成骨细胞中参与脂肪酸-氧化过程关键酶的转录。研究发现成骨细胞和骨细胞中缺乏1.RP5的小鼠的体脂和全身能量消耗显著低下，这与成骨细胞对脂肪酸的利用减少有关25低密度脂蛋白(1.D1.)受体家族的另一个成员1.RP4也被认为是硬骨抑素受体，它促进硬骨抑素与1.RP5/6结合，拮抗Wnt信号转导26。最新的研究表明，破坏硬骨抑素与1.RP4相互作用可以阻止硬骨抑素促进体外脂

7、肪细胞的分化27。上述数据表明硬骨抑素可能通过拮抗经典Wnt信号转导来调节脂肪组织。事实上，Wnt信号转导的激活还被广泛认为可以刺激葡萄糖代谢28o更具体地说，Wnt3a可能会刺激线粒体耗氧量，增加谷氨酰胺促进能量产生，通过三竣酸循环利用并激活非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激醯(mTORC2)和蛋白激酶B(Akt),从而上调关键的糖酵解醮29,30,31o最近研究表明，Wnt7b可以影响破骨细胞生成过程中的葡萄糖消耗、葡萄糖转运体的表达和Akt激活32o这些发现表明了Wrlt信号在葡萄糖代谢中的重要性，但仍需要进一步地研究阐明硬骨抑素在调节葡萄糖代谢中的明确机制。三、硬骨抑素与脂质代谢和肥胖的关系1

8、 .硬骨抑素在脂肪生成和脂质代谢中的作用：脂质代谢对于生物生命至关重要，功能障碍会导致肥胖33。脂肪组织大小的增加是通过两种生物学行为实现的：肥大和脂肪生成(增生)。肥大被定义为由高膳食三酰甘油储存或内源性脂肪生成导致的现有脂肪细胞大小的增加；脂肪生成是指从间充质成体干细胞(MSC)产生新脂肪细胞的过程34o从MSC向成熟脂肪细胞的转变涉及两个不同的步骤：定型步骤和分化步骤，这两个步骤受BMP和Wnt信号通路的调节35。鉴于骨骼疾病与脂质/葡萄糖代谢相关疾病之间的关联，一些研究调查了硬骨抑素对体外和体内脂肪生成和脂肪细胞代谢的影响。研究发现重组硬骨抑素以剂量依赖的方式增强小鼠前脂肪细胞的分化，

9、如脂肪细胞表型和分化标志物mRNA表达水平增加36o同时，进一步的研究表明骨细胞衍生的硬骨抑素不仅刺激小鼠细胞的脂肪生成，而且还刺激骨髓MSC的脂肪生成37。最新的研究还发现，早期硬骨抑素抗体的治疗除了对骨质和微观结构特性产生有益影响外，还能逆转卵巢切除兔子的骨髓脂肪膨胀现象38。以上研究表明硬骨抑素通过改变脂肪细胞的分解代谢和合成代谢促进脂肪的生成和肥大。2 .硬骨抑素与肥胖的关系：越来越多的证据揭示了血清硬骨抑素水平与肥胖之间的关系。一项横断面调查显示，循环硬骨抑素水平与男性较高的椎骨骨髓脂肪和总脂肪量相关39o另外，在一项针对日本绝经后妇女的横断面研究中，发现循环硬骨抑素水平与脂肪量、低

10、密度脂蛋白胆固醇和同型半胱氨酸等代谢生化指标显著相关40。除成人外，一项针对儿童和青少年的队列研究发现肥胖儿童的硬骨抑素水平比正常体重儿童高29.3%,并且随BMI标准差得分的增加而升高41。此外，最新的研究表明，骨源性硬骨抑素与体力活动增加的青春期女性的脂肪量有关42。同时研究还发现硬骨抑素可以调节雄性小鼠脂肪祖细胞的分化，而其缺乏会导致脂肪量减少并改善葡萄糖代谢，从而部分解释了人类血清硬骨抑素水平与脂肪量之间的联系43o以上研究提供了令人信服的证据，表明硬骨抑素与肥胖密切相关。四、硬骨抑素与葡萄糖代谢和糖尿病的关系1 .硬骨抑素在胰岛素抵抗和葡萄糖代谢中的作用：糖尿病前期，也称为糖耐量受损

11、(IGT)、空腹血糖受损(IFG)或糖化血红蛋白(HbAIC)水平为5.7%6.4%,特点是胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能障碍，是2型糖尿病的危险因素44。研究表明硬骨抑素水平在糖尿病前期和糖尿病患者中均较高，但关于硬骨抑素与胰岛素抵抗之间的关系研究结果并不完全一致45,46o研究发现，成人糖尿病前期的硬骨抑素水平与胰岛素抵抗指数(HoMA-IR)和循环葡萄糖水平呈正相关，但与B细胞功能指标无关46o然而，另一项针对T2DM人群研究发现硬骨抑素与空腹胰岛素和HOMA-IR呈负相关，但与空腹血糖水平不呈负相关47o最新的研究发现，相对于瘦体重的女性，血清硬骨抑素水平与肥胖女性的胰岛素敏感性呈负相关，

12、而不受高胰岛素血症的影响48。在肥胖儿童和青少年中也观察到类似的结果49上述大部分数据表明，硬骨抑素与胰岛素分泌有关，可以作用于胰岛素抵抗，从而调节糖代谢。与硬骨抑素在脂肪生成和肥胖中发挥重要作用的方式类似，硬骨抑素可能通过拮抗BMP和Wnt/B-连环蛋白信号转导对胰岛素抵抗和葡萄糖代谢产生影响。据报道，BMP2、BMP6和BMP7通过增加GlUtl和Glut4的mRNA和蛋白质水平而充当胰岛素增敏剂；然而，BMP4通过激活蛋白激酶C（一种与诱导胰岛素抵抗有关的激酶）来抑制胰岛素信号转导50,51,52o除了BMP信号转导之外,Wrlt/B-连环蛋白信号转导已被证明会影响人类的胰岛素抵抗和葡萄

13、糖稳态53,54。尽管人类研究具有一致性，但啮齿动物研究的结果却不一致，例如，Wnt信号转导的激活极大地提高了胰岛素敏感性55,而抑制肝脏中-连环蛋白则增加了肝脏胰岛素敏感性56o因此，需要进一步地研究来确定硬骨抑素在胰岛素抵抗和葡萄糖代谢中的途径及作用。2 .硬骨抑素与糖尿病的关系：研究表明，TlDM的儿童、青少年和成年硬骨抑素水平均显著高于健康个体57,58,59T2DM与健康个体或TIDM患者相比，循环水平硬骨抑素较高，并且随着年龄的增长而显著增加60。此外，队列研究的结果表明，尽管T2DM患者与健康个体相比硬骨抑素水平较高，但硬骨抑素水平与T2DM的发病风险并不密切相关61最新的临床研

14、究还表明，血清硬骨抑素水平与肥胖患者的胰岛素抵抗以及预测肥胖患者胃切除术后血糖改善的能力相关62。上述数据表明硬骨抑素可能是糖尿病发生的关键调节蛋白，但还需前瞻性、大样本、多中心研究进一步探究两者间的关系。五、展望综上，本文基于以上体外和体内的研究证据，证明了硬骨抑素经过BMP和Wnt-catenin信号通路参与脂质和葡萄糖的代谢紊乱，与肥胖和糖尿病的发病密切相关。另外，由于Wnt信号也参与了血管平滑肌钙化和心血管疾病的进展，因此硬骨抑素与动脉粥样硬化的发展有关，但其在心血管疾病中的作用仍然存在广泛争议，有研究认为硬骨抑素与动脉粥样硬化之间存在正相关，在血管疾病中具有有害作用；反之，另有研究认

15、为硬骨抑素在心血管系统中具有保护作用63,因为还需要进一步研究明确其在血管生物学中的作用。众所周知，心血管疾病与脂质和葡萄糖代谢紊乱密切相关。因此，有人提出硬骨抑素可以作为全身代谢平衡的关键调节剂，使其成为未来多目标药物设计的靶点。目前作为美国FDA批准的首个硬骨抑素抑制剂，单克隆抗体romosozumab在治疗绝经后骨质疏松症方面有明显的疗效,然而临床试验中发现它具有高心血管风险,需要对romosozumab和其他靶向硬骨抑素抑制剂的心血管安全性进行严格评估64。因此，未来的理想研究目标是开发出对骨形成有适度促进作用，同时不增加心血管风险的新一代硬骨抑素抑制剂。当前关于硬骨抑素在能量代谢中的作用机制研究仍处于初步阶段，因此硬骨抑素在代谢性疾病中的检测价值，以及未来是否作为靶点治疗代谢疾病还需要更多的研究数据进一步证实。了解硬骨抑素在脂质和葡萄糖代谢中的分子作用基础，对基于开发新一代硬骨抑素抑制剂药物至关重要，因为未来我们需要开发出具有不同特性的硬骨抑素抑制剂，使其可以成为改善与肥胖和（或）糖尿病共存的骨质疏松症个体的潜在药物治疗靶点，同时需最大限度地减少心血管危害。