2高分子材料在肿瘤治疗中的应用段友容.docx

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1、、延时、限制给药部一级靶向：器官、组高分子材料在肿瘤治疗中的应用第一节概述在药物制剂领域中，高分子材料的应用具有久远的历史。人类从远古时代在谋求生存和及疾病斗争的过程中，广泛地利用自然的动植物来源的高分子材料，如淀粉、多糖、蛋白质、胶质等作为传统药物制剂的黏合剂、赋形剂、助悬剂、乳化剂。上世纪30年头以后，合成的高分子材料大量涌现，在药物制剂的探讨和生产中的应用日益广泛。可以说任何一种剂型都须要利用高分子材料，而每一种相宜的高分子材料的应用都使制剂的内在质量或外在质量得到提高。上世纪六十年头起先,大量新型高分子材料进入药剂领域,推动了药物缓控释剂型的发展.这些高分子材料以不同方式组合到制剂中，

2、起到限制药物的释放速率,释放时间以及释放部位的作用。随着众多不同作用机制的抗肿瘤药物的发觉和肿瘤治疗技术的发展需求,抗肿瘤药物的缓控释给药系统以及靶向给药系统越来越成为药物制剂探讨的热点课题。依据肿瘤发生和发展过程的生物学特征，探讨者提出了不同的肿瘤靶向给药策略,如利用通透性增加及滞留(EPR)效应、单抗识别、受体介导、血管生成机制等;很多新的高分子材料和给药载体已应用于抗肿瘤药物靶向给药系统的探讨之中，其中代表性的给药系统有脂质体、纳米粒、微粒、纳米乳、聚合物胶束等。本章节参考某些期刊文献的基础上主要探讨高分子材料作为抗肿瘤药物的缓释控释以及靶向肿瘤给药载体的新进展。药物7J病特定细胞中的应

3、用图1给药途径(方式)其次节高分子材料在缓控释抗癌给药系统靶向三级靶向：细胞内靶在缓控释制剂中，高分子材料几乎成了药物在传递、渗向透过程中的不行分割的组成部分。一种新辅料的应用，可开发出一大批制剂产品，并促进一大批制剂产品的质量提高，取得特别显著的经济效益和社会效应。缓控释制剂作用机理有多种，制备工艺也千差万别，因此有多种不同的分类方法。粗略说来，有下列几类:一、贮库型（膜限制型）控释制剂该类制剂是在药库外周包袱有限制释药速度的高分子膜的一类剂型,依据须要,可以制备成多层型，圆筒型,球型或片型的不同形式,并有相应的制备方法。（一）微孔膜控释系统在药物片芯或丸芯上包衣，包衣材料为水不溶性的膜材料

4、（如EC、丙烯酸树脂等）及水溶性致孔剂（如聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚维酮）的混合物。制剂进入胃肠道后，包衣膜中水溶性致孔剂被胃肠液溶解而形成微孔。胃肠液通过这些微孔渗入药芯使药物溶解，被溶解的药物溶液经膜孔释放。药物的释放速度可以通过变更水溶性致孔剂的用量来调整。（二）致密膜控释系统这种膜不溶于水和胃肠液,但水能通过。胃肠液渗透进入释药系统,药物溶解，通过扩散作用通过控释膜释放。药物的释放速度由膜材料的渗透性确定，选用不同渗透性能的膜材料及其混合物，可调整释药速度达到设计要求。常用膜材料有EC,丙烯酸树脂R1.、RS型、醋酸纤维素等。（三）肠溶性膜控释系统这种膜材料不溶于胃液，只溶于肠液，如肠

5、溶性丙烯酸树脂，羟丙甲纤维素醐酸酯等。为了达到缓控释目的，这类膜材经常及其它成膜材料混合运用，如不溶性的EC,水溶性的HPMC等。在胃中药物释放很少或不释放，进入小肠后，肠溶材料溶解，形成膜孔，药物可通过膜孔的扩散作用从释药系统释放。药物的释放速度可通过调整肠溶性材料的用量加以限制。如采纳丙烯酸树脂肠溶11号、HPMC、EC等不同配比，制成的硫酸锌包衣颗粒，其体外释放时间可达24小时。二、骨架型（基质型）控释制剂该类制剂制备简洁,不需控释膜,将药物干脆分散在高分子材料形成的骨架中，药物释放速度取决于骨架材料的类型和药物在该材料中的扩散速度。如以PVA和PVP为骨架的硝酸甘油贴膏，以HPMC为骨

6、架材料的各种缓释片剂、以HPC/Carbopol为粘附材料的黏膜粘附制剂等。（一）不溶性骨架缓控释系统采纳无毒塑料如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧硅烷等作为骨架基质材料，加入药物，再用丙酮等有机溶剂为润湿剂制成软材，制粒，压片。这些材料口服后不被机体汲取，无变更地从粪便排出。应用这类材料制成的释药系统一般适合于水溶性药物。如国外有用聚氯乙烯制成的硝酸异山梨酯、硫酸奎尼丁控释片上市。（二）亲水凝胶骨架缓控释系统采纳亲水性高分子材料为片剂的主要辅料，如甲基纤维素、羟丙甲纤维素（K4M,K15M、KlOOM）Carbopol,海藻酸钠,甲壳素等，这些材料的特点是遇水以后经水合作用而膨胀，在释药系统四周形

7、成一层稠厚的凝胶屏障，药物可以通过扩散作用通过凝胶屏障而释放，释放速度因凝胶屏障的作用而被延缓。材料的亲水实力是限制药物释放的主要因素。有报道研制了一种双氯芬酸钾水凝胶骨架缓释片，它以羟丙甲纤维素（HPMCK4M）为主要骨架材料，并辅以其它阻滞剂，以调整释药速度。可供选择的疏水性阻滞剂有乙基纤维素、硬脂酸，肠溶性丙烯酸树脂等。为达到相宜的释药速度，还可加入亲水性的材料作填充剂或致孔剂，如乳糖、微晶纤维素、聚维酮（PVP）。以上材料中若再加入一些蜡类和脂肪酸酯类，制成的片剂比重小于1,服用后可在胃液或食糜中飘浮较长时间，有利于药物长久释放。一些主要在胃内汲取或主要在胃中发挥治疗作用的药物制剂（如

8、抗幽门螺旋杆菌的抗生素），可考虑制成胃内飘浮片。（三）溶蚀性骨架缓控释系统这类骨架材料多采纳脂肪和蜡类物质如蜂蜡、硬脂酸丁酯等。口服后，固体脂肪或蜡在体液中渐渐溶蚀，药物从骨架中释放。释放速度取决于骨架材料的用量及其溶蚀性。制备常用方法是将药物趁热溶于或混悬于脂肪或蜡类物质材料中，冷却后磨成颗粒装入胶囊或压制成片。三、微囊和微粒型控释制剂可以看成是微型化的贮库制剂和骨架制剂，大小在Imm以下，更普遍的仅0.1Unl或数十微米。可选用水溶或水不溶性高分子材料。随着高分子材料探讨的进展，生物降解性高分子材料在微囊和微粒制剂中的应用也逐日增多。应用较广泛的高分子材料有明胶,淀粉，白蛋白，聚丙烯酸-淀

9、粉接枝物，聚乳酸，聚羟基乙酸-乳酸共聚物，聚甲酰胺，聚甲基丙烯酸甲酯,聚丙烯盾烷基酯，乙基纤维素等。新型缓控释制剂近年来新型高分子材料的探讨和应用使缓控释制剂步入了定时，定向，定位，速效、高效，长效的精密化给药的新途径。出现了口服渗透泵控释系统、脉冲释放型释药系统、PH敏感型定位释药系统、结肠定位给药系统等新型缓控释制剂。第三节抗癌药物靶向给药系统及策略靶向给药系统（target-Orienteddrugdeliverysystems,TODDS）亦称靶向制剂，是指用载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。TODDS不仅

10、要求药物到达特定靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有肯定浓度的药物在靶位滞留足够长的时间，以便发挥药效。志向的靶向给药系统应具备：定位蓄积，限制释药，无毒可生物降解这4个要素。因此,靶向药物的载体系统至关重要，它应具备以下特点：颗粒小，能在循环中通过毛细血管到达靶部位;载体能够较好地负载药物,使药物的载药量足够高，以满意在靶区的治疗浓度;经过外包装的药物在靶位点释放,仍应具有足够的生物学活性；能够定位于靶位点;有足够的循环半衰期以确保到达靶部位;载体的生物相容性好,其降解产物能被机体清除或对机体无害;抗原性小,热源性小,不易形成血栓。一、靶向制剂的分类药物的靶向传输从到达的部位讲

11、可以分为三级：第一级指到达特定的器官或组织；其次级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿瘤细胞而不是正常细胞，肝细胞而不是KUPffer细胞）；第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器（例如溶酶体）。从靶向传递机理分类，TODDS大体可分为以下三类：（一）被动靶向制剂被动靶向制剂（PaSSiVetrarget-orientedPreParatiOnS）是依据机体不同生理学特性的器官（组织、细胞）对不同大小的微粒具有不同的阻留性，采纳载体材料，将药物包袱或嵌入其中制成各种类型的可被不同器官（组织、细胞）阻留或摄取的胶体或混悬微粒制剂。这类给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。通常小

12、于50nm的纳米囊及纳米球则缓慢积集于骨髓；小于7m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，200400nm的纳米囊及纳米球集中于肝后快速被肝清除；大于7m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。除粒径外，微粒表面性质对分布也起着重要作用。迄今，探讨最多的被动靶向给药制剂是脂质体、纳米粒（球、囊）、类脂纳米粒、纳米乳、微球等。目前临床试验的一些抗癌药及其载体见表1。表1临床试验的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体药物载体靶部位阿霉素脂质体肺癌及胰腺癌、乳腺癌、直肠癌或多发性骨髓瘤淀粉微球直肠和肝癌聚甲基丙烯酸酯纳肝细胞瘤米球卡莫司丁淀粉微球转移肝癌平阳霉

13、素W/0乳剂乳腺癌、颈部水囊瘤脂质体大脑神经蚀质瘤顺钳白蛋白微球肝肉瘤氟尿喀咤EC微囊上颗骨窦癌鳞状癌淀粉微球肝癌氟尿甘淀粉微球直肠癌、肝癌丝裂毒素C淀粉微球直肠癌、肝癌EC微囊乳腺癌、宫颈癌、胃癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌白蛋白微球肝癌米托慈醍聚鼠基丙烯酸正丁肝癌酯（二）主动靶向制剂主动靶向制剂(activetarget-orientedPreParatiOnS)是用修饰药物的载体作为“导弹”，将药物定向地运输到靶区浓集发挥药效。这种载体可以是受体的配体、单克隆抗体、对体内某些化学物质敏感的高分子物质等。粒径小于4m的被动靶向载药微粒表面经用受体的配体、单克隆抗体或其他化学物质修饰后，能

14、避开巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位；将药物修饰成药理惰性的前体药物，也能在体内特定靶区激活发挥作用。(三)物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂(physicalandchemicaltarget-orientedPreParatiOnS)是用某些物理化学方法使TODDS将药物传输到特定部位发挥药效。如应用磁性材料及药物制成磁导向给药制剂，在足够强的外磁场引导下，通过血管到达并定位于特定靶区；或运用对温度敏感的载体制成热敏感给药制剂，在热疗机的局部作用下，使热敏感给药系统在靶区释药;也可利用对PH敏感的载体制备PH敏感给药制剂,使药物在PH特定的靶区内释药。用栓塞给药系统阻断靶区的血供及养分，起到

15、栓塞和靶向化疗的双重作用。二、肿瘤靶向给药的策略(一)利用或躲避网状内皮系统(RES)摄取的被动靶向肿瘤载药粒子进入循环系统后,依据其粒径和表面特征的不同,或者被网状内皮系统(RES)如肝的枯否(KUPffer)细胞、脾的吞噬细胞等摄取,被动地蓄积在RES分布集中的肝、脾、淋巴等部位,或者躲避其摄取而靶向其他组织和器官。一般认为,粒径小于5Um的微粒进入血液循环后,会被RES摄取而积集于肝、脾等器官中;粒径小于50nm时,能穿过肝脏内皮或淋巴传递到达骨髓。粒子的表面特征不同,被肝脾和其他器官中的RES摄取的机会也不一样。具有疏水性表面的颗粒易优先被肝脏摄取,其次是脾和肺。而亲水性的纳米粒不易被肝和脾摄取,是一种长循环的给药系统。很多探讨证明，长循环纳米粒一般要求直径在100nm或更小，同时应具有亲水的表面以免被RES清除。通过接枝或嵌段共聚物的亲水区和疏水区形成的核-壳型胶束纳米粒,具有以上2个重要的特征，因而能达到能够避开RES的摄取而在血液中长循环,最终被动靶向肿瘤部位。(二)通过EPR效应靶向肿瘤肿瘤组织由于快速生长的需求,血管生成很快,导致新生血管外膜细胞缺乏、基底膜变形，因而纳米级的嵌段共聚物胶束能穿透肿瘤的毛细血管壁的“缝隙”进入肿瘤组织,而肿瘤组织的淋巴系统回流不完善,造成粒子在肿瘤部位蓄积,这就是所谓的EPR效应(EPReffect),在实体瘤中是一种