中国药物性肝损伤诊治指南2023要点解读.docx

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1、中国药物性肝损伤诊治指南2023要点解读摘要药物可导致急性、慢性和特殊表型等目前已知的几乎所有类型的肝损伤。药物性肝损伤是临床上不明原因肝损伤的重要病因。由于缺乏特异性的诊断生物标志物，其在实践中的正确诊断充满挑战，尤其是在伴随基础肝病、多药联合治疗等复杂临床场景中。对不同药物导致肝损伤的风险因素、临床特征和预后的全面了解，有助于临床医生及时识别、诊断和管理。尽管指南根据最新研究进展提供的循证医学证据制定，但应该意识到，在药物性肝损伤领域高质量证据有限，因此，对指南的解读应谨慎，临床医生应在指南框架下对个体患者采取最佳的诊疗策略。作为重要的药源性疾病,药物性肝损伤（drug-inducedIi

2、verinjuryzDI1.I）不仅是临床上不明原因肝损伤和不明原因肝病的主要病因，也是新药研发失败、上市后增加警示以及撤市的重要原因。为更好地向临床医生和专业从业人员提供DI1.I识别、诊断和临床管理的专业指导，中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）（以下简称“指南”）已正式发布川。由于最新版指南涵盖的内容较多，本文仅对指南的诊断、治疗和相关临床问题方面的内容进行解读。一、关于诊断和鉴别诊断1 .急性DI1.I诊断时的肝脏生物化学阈值标准：纵观近年的国际指南,诊断急性DI1.I时肝脏生物化学需达到一定的阈值已成为普遍的共识2,3,4,5。其理由是，一方面，即便是药物导致了未达到目前建议阈值

3、标准的轻度肝酶升高，在多数情况下，是肝脏对药物暴露后的一种适应性反应，患者继续用药并不会导致严重的肝损伤，甚至可自行恢复正常，这种适应性反应不应归属于DI1.I的范畴；另一方面，目前非酒精性脂肪性肝病(NAF1.D)在普通人群中的高发病率已成为全球突出的问题，由此导致的肝酶轻度升高成为普遍现象，但根据目前的数据，极少有NAF1.D患者的肝酶升高可达到目前建议的阈值标准。因此，提高诊断急性DI1.I时的肝脏生物化学阈值标准，可避免NAF1.D对DIU诊断的混淆或影响。该指南采纳了目前国际指南中相同的阈值标准，意味着对这一问题的认识，国内的观点已与国际接轨。鉴于DI1.I复杂的临床表型和肝损伤类型

4、，指南中特别强调，此阈值标准不适用于慢性和特殊表型DI1.I的临床诊断，仅适用于急性DI1.I时的诊断。2 .实践中的挑战和病史采集的重要性：在复杂的临床场景中,界定肝损伤归因于药物并准确建立DI1.I的诊断绝对是肝病领域最具挑战性的问题。其挑战性在于：(1)Dl1.l缺乏特异性的诊断生物标志物，目前仍是基于详细病史采集、临床症状和体征、血清生物化学、影像学和组织学等的排他性策略;(2)可导致几乎所有目前已知的急性、亚急性、慢性肝损伤类型，甚至特殊表型，缺乏特征性的临床和组织学表现；（3）报道可导致肝损伤的药物繁多，人群异质性复杂，同一药物可导致不同的肝损伤类型（表型），不同药物可导致相同的肝

5、损伤类型（表型）；（4）实践中普遍伴随用药对诊断的影响，致很难确定真正的可疑药物；（5）伴随的基础肝病或其他全身疾病对诊断的影响，致很难界定肝损伤的真正病因；（6）鉴别诊断时，可能遗漏肝损伤或肝病的少见病因排查；（7）不同于其他肝病,DI1.I诊断流程中需因果关系评估，而目前因果关系评估方法的可靠性并不令人满意或缺乏外部验证。因此,DI1.I的诊断不仅是一种基于逻辑的科学推断，更是一门艺术，需要综合所有已获得的完整、详尽的病史和临床、实验室检查等信息，才能作出判断，这也凸显出在DI1.I诊断和鉴别诊断的流程中,详细的关于可疑药物/伴随用药、疑似DI1.I事件的发生;演变、既往肝损伤/肝病史、伴

6、随疾病等病史采集的重要性。指南对此专门进行了强调，并提出了建议需采集的病史信息。3 .组织学检查的潜在价值：DI1.I的组织学几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴,复杂多样,缺乏可明确区分于其他各类急慢性肝病的肝脏组织学特征性表现。正如指南中指出的，多数情况下无法仅依靠组织学独立做出DI1.I的诊断，但肝活组织检查可提供肝损伤组织学类型、范围及严重程度的大量信息，在鉴别诊断时具有重要价值。最近发表的一项前瞻队列的研究评估了肝穿刺检查在DI1.I诊断中的价值,研究者发现,组织学检查改变了68%患者的因果关系评分,38%患者的诊断确定性从不太确定变为高度确定，尤其对于伴有胆汁淤积或模棱两可的案例6。因

7、此，该项研究的重大意义在于明确了肝活组织检查对DI1.I因果关系评估、诊断和鉴别诊断综合评估中的价值。临床实践中,对于符合肝活组织检查指征者，建议按指南规范进行肝活组织检查,以利于明确诊断并准确评估组织学损伤和恢复情况，判断预后。4 .因果关系评估：因果关系评估是Dl1.I诊断流程中的重要和必要步骤。然而，一个现实的现状是，目前尚缺乏具有足够敏感性、特异性和准确性的因果关系评估方法。尽管RUCAM量表本身存在缺陷，但由于可提供框架性指导，其仍是当前所有国际指南均推荐的因果关系评估方法2,345,7。近年来,一些新的方法被报道，如2016年更新的RUCAM量表和2022年提出的更新的电子因果关系

8、评估方法8,9。电子因果关系评估方法是在RUCAM的基础上进行了改进，并利用美国和西班牙Dl1.l协作网络的数据、已发表的文献和迭代计算机建模而建立。根据报道,其诊断效能整体上和RUCAM量表类似，但与专家意见的总体一致性更好，对检测极端诊断类别（极可能/高度可能；不可能/排除）Dl1.l患者时的灵敏度更高。而且，理论上，该方法会随着DI1.l临床数据的不断更新，有望进一步提高诊断的效能。然而，值得思考的是，由于缺乏设计良好的大样本前瞻队列的外部验证，而且，这些报道的新方法均是在经典的RUCAM量表基础上进行的更新或修订，是否能真正取得突破，进一步提高因果关系评估的敏感性、特异性和准确性,克服

9、RUCAM量表目前的缺陷,尚不清楚。鉴于此，指南仍推荐RUCAM量表作为临床实践中因果关系的主要方法，同时也指出，在一些临床场景中，其可靠性可能会降低，机械应用可能会造成误诊或漏诊，此时，应结合专家意见进行评估。专家意见被认为是DI1.I因果关系评估的金标准10,正如指南中指出的，其可在综合考虑所有目前已知的相关信息后作出专业判断，其优势是可进行更细致深入的鉴别诊断，有助于考虑到不同或少见的DI1.I特殊表型。二、新增专门阐述的DI1.l临床问题，与国际指南一致为适应临床实践的需求,根据DI1.I领域最新研究进展提出的新观点和新证据，指南从整体构架上新增了专门阐述的Dl1.I相关临床问题，与近

10、年欧洲肝病学会、美国肝病学会、亚太肝病学会和国际医学科学组织理事会等国际组织发布或更新的Dl1.I诊疗指南一致234,5,具体包括：慢性和特殊表型DI1.I、慢性肝病基础上的DI1.I.药物导致病毒性肝炎再激活、DI1.I的常见病因和新药临床试验肝毒性评价等。三、关于慢性和特殊表型DI1.I国际上和国内学者对于慢性DI1.I的界定，尚存有争议。争议的焦点在于时间的界定，即急性DI1.I事件发生后的6个月还是1年，肝酶仍未恢复至正常，可以诊断为慢性DI1.Io针对这一问题，指南搁置了仅以某一时间节点肝酶是否恢复正常来界定慢性DI1.I的争议,而强调以药物导致的存在慢性肝脏炎症、肝纤维化、肝硬化或

11、门静脉高压等的实验室、影像学和组织学证据，作为慢性DI1.I的临床诊断依据。其理由是，首先，根据来自美国和西班牙协作网络长期随访的数据11/2,急性DI1.I事件发生后6个月或1年肝酶仍未恢复正常的患者，部分患者的肝损伤确实呈慢性化演变,最终真正进展为慢性DI1.Io然而,有的患者在更长期的随访中肝酶可恢复正常，肝损伤最终痊愈，因此，此类延迟恢复的患者只是需要更长的时间肝损伤才能恢复，而并未真正进展为慢性DI1.I0其次，血清中肝酶的水平正常与否无法完全反映肝脏组织学的情况。最后，临床上的慢性DI1.I,除了一部分是急性DI1.I后的慢性化演变而来，事实上,还包括DI1.I的一些特殊表型，正如

12、指南中提到的如药物相关脂肪性肝病、药物导致的肝纤维化/肝硬化、结节性再生性增生、药物诱导的自身免疫样肝炎、肝紫藏病等,这些特殊表型是无法仅依靠某一时间点肝酶是否正常或异常来排除或诊断的。药物可导致目前已知的几乎所有的急性、亚急性和慢性肝损伤类型，包括一些特殊临床表型引。损伤机制和DI1.I发生时受损的靶细胞类别在很大程度上决定了DI1.I的临床表型。尽管DI1.I的特殊临床表型整体上少见,但这些特殊表型复杂，包括了一系列相对少见的肝损伤类型，临床诊断和鉴别诊断通常比较困难，是不明原因肝损伤、不明原因肝病的重要原因之-O因此，指南介绍了DI1.I的一些特殊表型，大致归类为免疫介导的肝损伤（DRE

13、SS综合征、药物诱导的自身免疫样肝炎、免疫检查点抑制剂相关肝损伤肝细胞脂肪变（急性脂肪肝、药物相关脂肪，性肝病胆管损伤（继发性硬化性胆管炎、胆管减少或消失综合征）、肝脏血管损伤（肝窦阻塞综合征、结节性再生性增生）和其他（肉芽肿性肝炎、肝纤维化/肝硬化、肝脏肿瘤）等，以提醒临床医生在排除了这些特殊表型的常见其他病因后，应考虑到药物因素的可能性。指南对伴随自身免疫特征的免疫介导的药物诱导的自身免疫样肝炎，以及药物导致的血管损伤肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞症的诊断和管理形成了相应的推荐意见。目前，对DI1.I的特殊临床表型的整体认知尚有限，每一个特殊表型都是一个专门的课题,期待后续更多的研究来阐述其

14、机制、风险因素、预后、诊断和干预措施等，以指导临床采取最佳的措施预防和管理特殊表型的DI1.I0四、关于慢性肝病基础上的DI1.l实践中，急性DI1.I事件发生在伴随的慢性肝病基础上并不少见。我国约23%的急性DI1.I发生在慢性乙型病毒性肝炎、NAF1.D、肝硬化、酒精性肝病和自身免疫性肝病等慢性肝病基础上13。一个重要的临床问题是，伴随的慢性肝病是否会增加DI1.I的易感性。针对这一问题，当前的研究有限，而且，已发表的研究存在DI1.l诊断标准不一、缺乏严格的因果关系评估,以及存在诸多混杂因素等缺陷14,15,16,因此,目前尚无充分证据表明，伴随的基础肝病可增加全因DI1.I的风险。然而

15、，现有的一些证据表明，一些特定的药物在这一群体中的肝毒性风险增加，尤其是在肝脏功能严重受损的失代偿期肝硬化的人群中口7z18o失代偿期肝硬化是一类特殊的人群，可能会通过影响药物的肝脏代谢增加其肝毒性风险。另一个重要的临床问题是,伴随慢性肝病的患者,一旦发生急性DI1.I,预后是否更差。来自美国的数据表明，伴随基础肝病的DI1.l患者6个月内的死亡风险增加19。因此，为控制在这一特殊人群中的DI1.l风险并改善预后，指南中强调，谨慎处方潜在肝毒性药物、密切监测、早期识别是实践中的主要措施，并形成了专门的推荐意见。五、药物导致病毒，性肝炎再激活药物导致的病毒性肝炎再激活是由于一些风险药物可通过改变

16、HBV感染或携带者原来的肝脏和免疫状态，导致病毒复制增加，发生免疫介导的肝损伤，其损伤机制属于间接型DI1.I的范畴20。鉴于我国有大量的HBV携带或感染的基数人群，目前的风险药物主要集中在肿瘤、血液、风湿等领域，因此，指南专门阐述了此问题，并形成4条推荐意见，以指导肝病和非肝病的临床医生更好地管理具有病毒性肝炎再激活风险的患者，减少由此带来的危害。近年发布的各国际DI1.I诊疗指南并未就此问题专门阐述,原因是：一方面，在欧美地区，HBV感染或携带的人群整体较少，病毒性肝炎再激活并非是这些国家或地区的突出或主要问题；另一方面，目前的国际DI1.I诊疗指南均为针对特异质型DI1.I,而病毒性肝炎再激活则是属于间接型DI1.Io因此，该指南是首部专门阐述此问题的DI1.I诊治指南。六、DI1.l的常见病因草药和膳食补充剂、抗结核药和抗肿瘤药导致的肝损伤，不仅在我国，就全球范围内来看，也分别是各国家/地区DI1.I的最主要病因。指南从流行病学、风