肝硬化并发门静脉血栓的危险因素与防护策略.docx

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1、I:10.12449JCH240128肝硬化并发门静脉血栓的危险因素与防护策略冯文娟L周宁Y,汪雨露】，白)缪】21甘肃中医药大学，兰州7300002兰州市第一人民医院消化科，兰州730050画言储：好，zhouningl98278(ORQD:00-0001-8988-2860)摘要：门静脉血栓(PVT)形成是肝硬化自然病程中的常见并发症之一，对肝硬化进展有重要影响.本文着重总结了PVT发生的危险因素、预后等方面的研究进展。PVT形成的危险因素较多，Virchow三要素即门静脉血流阻滞、血液高凝状态、手术或创伤引起的血管内皮损伤以及全身炎症等被认为是PVT发生发展的主要原因目前具有临床应用前景

2、的PVT发生风险预测模型尚需更多前瞻性研究验证.肝硬化PVT患者的预后较差，完全闭塞性PVT与肝移植术后病死率升高相关。肝硬化患者预防性抗凝治疗已被证实安全有效,将有助于PVT的防治管理。关键词：肝硬化；门静脉；静脉血栓形成基金项目：甘肃省科技厅重点研发项目(21YF5FA169)；兰州市人才创新创业项目(2021-RC-107)Portalveinthrombosisinlivercirrhosis:RiskfactorsandprotectionstrategiesFENGWenjUanLZHOUNing12,WANGYuk/,BAIZhaoqin12.(1.GansuUniversity

3、OfChineseMedicine,Lanzhou7300001China;2.DepartmentOfGastroenteroIogy,LanzhouFirstPeopIeSHospitaI,Lanzhou730050,China)Correspondingauthor:ZHOUNing,zhouning198278(ORCID:0000-0001-8988-2860)Abstract:Portalveinthrombosis(PVT)isoneofthecommonCOmPIicatiOnSduringthenaturalcourseofliverdrrosisandhasanimport

4、antinfluenceOntheprogressionoflivercirrhosis.ThisartidemainlysummarizestheresearchadvancesintheriskfactorsforPVT.TherearemanyriskfactorsforPVT,andVirchowStriad,namelyvenousstasis,hypercoagulability,andvascularendothelialinjuryandsystemicinflammationcausedbysurgeryortrauma,areconsideredthemainreasons

5、forthedevelopmentandprogressionofPV.Atpresent,moreprospectivestudiesarestillneededtovalidatethepredictivemodelsfortheriskofPVTthathavecertainapplicationprospectsindinicalpractice.CinhoticpatientswithPVTtendtohaveaprprognosis,andcompleteObStnJCtiVePVisassociatedwithincreasedmortalityafterlivertranspl

6、antation.RecentstudieshaveshownthatprophylacticanticoagulanttherapyissafeandeffectiveinpatientswithlivercirrhosisandcanthushelpwiththepreventionandtreatmentofPV.Keywords:LiverCirrhosis;PortalVein;VenousThrombosisResearchfunding:KeyResearchandDevelopmentProjectofScienceandTeChnOlogyDepartmentofGansuP

7、rovince(21YF5FA169);1.anzhouTalentInnovationandEntrepreneurshipProject(2021-RC-107)门静脉血栓(portalveinthrombosis,PVT)以门静脉或门静脉分支的血块阻塞血流为特征，包括有无血栓延伸至脾静脉或肠系膜静脉【口,是肝硬化患者最常见的静脉血栓栓塞类型。近年来有关PVT的研究逐渐增多，但目前临床上尚无法准确预测PVT的发生，其发病机制、自然史、预后和治疗等问题仍存在争议。1 PVT的流行病学PVT最早见于1868年1例20岁男性患者，主要表现为腹水、脾肿大和食管静脉曲张.随后越来越多的相关研究开展，

8、PVT的发生被认为与肝硬化严重程度和不同的基础疾病有关。既往研究中，肝硬化患者发生PVT的相对风险是普通人群的7倍131,普通人群中PVT发生率不足1%4;无肝细胞癌（HCC）和腹部手术史的肝硬化患者的PVT发生率为6.4%oHeC患者的PVT发生率为22.7%24.4%,脾切除术后PVT发生率为24.6%。一项大型前瞻性队列研究【6】随访结果显示，1243例ChildA/B级肝硬化患者1、3和5年PvT累积发病率分别为4.6%、8.2%和107%。2 PVT的分类根据血栓形成的时间划分，如果推测PVT存在时间少于6个月，则将其归为近期血栓，超过6个月，则归为慢性血栓。近期PVT患者可表现为腹

9、痛、发热或腹水，而43%的慢性PVT患者可能无症状。但由于肝硬化PVT发病隐匿，被发现时往往难以界定血栓形成时间。2020年，我国肝硬化PVT管理专家共识181推荐根据是否存在PVT相关的临床症状进行分期：肝硬化患者若存在急性腹痛、恶心、呕吐等症状，则定义为急性症状性PVT；若无相关症状，则定义为非急性症状性PVT0急性症状性PVT最常见的演变为自发消退或疾病稳定，发生率为45%70%131非急性症状性PVT患者常出现侧支循环,即海绵样变，且易发生门静脉高压相关并发症，如腹水和静脉曲张出血。根据门静脉系统管腔闭塞程度，可将PVT分为完全阻塞（无连续性管腔）、部分阻塞（血栓阻塞原始血管腔的50%

10、）或最低阻塞（血栓阻塞原始血管腔的50%）。目前最常用的PVT分级系统是2000年Yerdel等1提出的分级方法，该分级主要用于肝移植术前手术的评估。3肝硬化并发PVT的危险因素血栓的发病机制一般是多因素的，PVT与其他静脉血栓的形成有相同之处，其病理生理机制被认为主要为VirChoW三联征的3个生理因素的相互作用，即血流缓慢、局部血管损伤和血液高凝状态1nL3.1血流缓慢血流动力学因素在PVT的发生中发挥重要作用（121.肝硬化时肝内血管阻力增加，引起门静脉高压导致血流动力学改变,最终促进PVT形成多普勒超声检查门静脉流速15Cm/s是肝硬化患者发生PVT最重要的危险因素（30因此，可认为所

11、有降低门静脉流速的条件均可促进PVT的发展，如使用非选择性-受体阻滞剂（non-selectivebeta-blocker,NSBB）或存在门静脉系统分流。其中，NSBB是治疗门静脉高压症的主要药物，被广泛用于肝硬化食管静脉曲张出血的一级和二级预防，但NSBB也因能显著降低门静脉血流速度，故有增加PvT发生的风险。有前瞻性研究P）指出，NSBB是肝硬化患者发生PVT的危险因素，独立于基线静息心率和门静脉流速。Meta分析1M1证实，肝硬化患者使用NSBB将导致PVT的发生风险增加4.62倍.但另有一项前瞻性研究在调整了与门静脉高压严重程度相关的变量后，认为NSBB与PVT风险增加无关考虑到NS

12、BB在需要预防静脉曲张出血一级和二级的人群中有明显的生存获益，因此不建议轻易限制使用NSBB.此外，在持续门静脉高压情况下可出现门静脉内径增宽，甚至形成门静脉侧支血管，将大量的血液绕过肝脏从门静脉分流到体循环，最终导致门静脉血流量减少和流速降低，促进PVT形成。3.2血液高凝状态肝硬化患者一般伴有肝功能不全，导致部分止血雷白、促凝剂（凝血酶原、凝血因子V和X）和抗凝血因子（蛋白C、蛋白S和抗凝血酶）的合成减少，但促凝因子顺血n管性血男弱子（vonWillebrandfactor,vWF）的水平上升,凝血系统处于脆弱的再平衡状态，甚至倾向于高凝状态1）.研究【17】表明，蛋白S是失代偿期肝硬化患

13、者PVT发生的独立危险因素,蛋白S的缺乏可能破坏促凝和抗凝过程的平衡。凝血因子VIn和蛋白C比值既往被认为可作为PVT形成的独立预测因素，反映随疾病进展而增加的凝血状态0然而最近研究1181表明，该比值随肝功能障碍严重程度的增加而增加，与血栓形成无关，并不能反映凝血情况。有研究I发现，外周血血栓调节素抵抗与PVT的发展存在显著相关性，但有待在独立队列中得到验证。肝硬化晚期，细菌易位增加了肠道细菌感染的可能性。细菌脂多糖已被证实能够增加血小板活性和促进内皮细胞分泌凝血因子Vnl,同时降低血栓调节素活性，导致频嫣口.在各种亲血栓性遗传缺陷中，凝血因子VLeiden和凝血酶原G20210A突变是当前

14、研究热点。Meta分析显示，存在凝血因子VLeiden或凝血酶原G20210A突变的肝硬化患者，其发生PVT的风险升高2倍以上。D-聚体作为血栓形成的分子标志物，可通过观察血清D-聚体水平变化，判断机体的凝血和纤维溶解过程o有研究叫，D二聚体含量升高是PVT发生的独立风险因素。3.3血管内皮损伤内皮功能障碍形成PVT的研究较少，部分原因在于内脏区域不可接近UL当前证据1241表明，内皮功能障碍相关标志物（如VWF、P-选择蔚口异前列腺素等）在肝硬化患者中水平上调。门岸脉高压和细菌易位均被认为有助于内皮细胞的活化一方面，肝硬化门静脉高压持续损害血管内皮，使部分内皮细胞脱落或胶原暴露，导致血潴黏附

15、，促进血栓形成31另一方面，细菌易位引起的菌血症在门静脉区水平较高，致使内皮细胞活化并释放VWF1。内镜治疗食管静脉曲张、腹部手术、炎症或创伤、门静脉系统分流术等可直接造成血管损伤或干扰血流而促进血栓的形成，均是PVT的潜在因素3L3.4 外科手术脾切除术、门静脉高压断流术和肝移植等也被报道为损伤静脉或改变门静脉流量导致PVT的重要独立危险因素。其中，脾切除术后PvT发生率为0.8%53%t2610国内报道即使不考虑肝功能障碍的严重程度，脾切除术也可增加10倍的PVT发生风险127)。肝硬化患者大多存在不同程度的脾功能亢进，造成PLT破坏增加，而脾切除术后其破坏减少，PLT反跳性增高，使门静脉

16、系统倾向高凝状态，促进血栓形成(27】。因此，术前PLT减少与术后PLT升高被认为是脾切除术后出现PVT的独立危险因素【28。此外，脾切除后不但门静脉血流量锐减20%40%91,机体还可能出现明显的炎症反应，从而使纤维蛋白原增多、血液黏度增加，易导致凝血功能障碍和PVT13。也有报道【3】称，脾静脉直径是脾切除术后PVT的危险因素。3.5 炎症因素越来越多的研究表明，炎症在静脉血栓栓塞的发病机制中发挥重要作用，炎症过程可以从3个方面影响凝血：抗凝物质下调、抑制纤维蛋白溶解和激活凝血系统132、且炎症可增加内皮细胞的损伤。部分炎症标志物如血小板/淋巴细胞比值(Platelet-to-lymphocyteratio,PLR),中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyteratio,NLR)被争lll栓形成