肿瘤免疫治疗.ppt

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1、肿瘤免疫治疗1 相关免疫概念2 CIK细胞已知的主要细胞表型及相应功能3 自体/异体CIK细胞免疫治疗流程和注意事项4 DC-CIK细胞5 小结主要内容机体的抗肿瘤免疫效应机制逃逸体液免疫细胞免疫肿瘤机体：监视、抗瘤体液免疫机制：激活补体系统溶解肿瘤细胞；抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用；抗体的调理作用；抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体；抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失；不是机体主要的抗肿瘤途径 机体的抗肿瘤免疫效应机制细胞免疫机制：T细胞 CD3-TCR Ag+MHC-I 抗原活化T细胞 CD8+带相应抗原的肿瘤细胞 辅助分子 辅助分子 （CD28）（B7）CD8+主要效应细胞 溶细胞；分泌TN

2、F,IFN-CD4+诱导抗瘤细胞免疫，免疫记忆维持，释放IL-2 NK细胞 直接杀伤，ADCC（无Ag特异性，无MHC限制性）巨噬细胞 APC，溶肿瘤细胞，释放TNF，是机体主要的抗肿瘤途径机体的抗肿瘤免疫效应机制肿瘤相关因素 抗原缺失和调变；MHC-I类分子表达低下；缺乏协同刺激信号；“漏逸”现象；分泌CK致机体免疫抑制 宿主相关因素 免疫功能低下/免疫耐受；APC功能低下；存在“增强抗体”肿瘤的免疫逃逸机制逃避免疫监视；逃避免疫攻击；抑制机体抗瘤效应肿瘤的治疗手段 肿瘤发生、发展中 机体防御系统 肿瘤组织 失去平衡 目前主要手段：手术，化疗，放疗其他手段：介入、热疗、中医、生物治疗 肿瘤生

3、物治疗肿瘤生物治疗：调动机体固有能力去抵御肿瘤，主要是指来自生物体自身的一些分子和细胞。包括肿瘤的免疫治疗和基因治疗。过继细胞免疫治疗过继细胞免疫治疗非特异性免疫刺激：免疫增强调节剂（BCG）肿瘤免疫治疗策略免疫细胞IFN,TNF,CSF 定义定义 给患者转输免疫效应细胞以发挥其免疫效应，达到 治疗肿瘤和其他疾病目的2 2层意思：层意思：体外培养条件能突破体内免疫调节网络，大量扩增免疫效应细胞；回输免疫细胞后能弥补或纠正细胞免疫功能低下，直接和间接参与杀伤肿瘤。过继细胞免疫治疗分为分为 非特异性免疫效应细胞 淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）细胞因子诱导的杀伤细胞（细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK

4、CIK）CD3单抗激活的杀伤细胞（CD3AK）自然杀伤细胞（NK）自然杀伤T细胞（NK T）rT细胞 巨噬细胞 特异性免疫效应细胞 特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）B淋巴细胞过继细胞免疫治疗1981年 IL-2名为T细胞生长因子 IL-2 人外周血/脾细胞悬液 单个核细胞 淋巴因子激活的杀伤细胞（淋巴因子激活的杀伤细胞（LAKLAK）人类自体淋巴细胞溶解新鲜实体瘤细胞-2000年 CD3-CD3+CD16+CD56+CD11b+只攻击肿瘤细胞，不攻击自身细胞；识别肿瘤细胞上的抗原簇不详；体内联用大剂量IL-2，不良反应严重1986年 肿瘤细胞悬液 单个核细胞 IL-

5、2 肿瘤浸润淋巴细胞（肿瘤浸润淋巴细胞（TILTIL）T NK B 抗瘤效价为LAK的50-100倍 培养过程繁冗不易稳定获取，不常用此法1987年 IL-2+抗CD3,IL-1,IFN-增殖 溶瘤活性1991年 建立经典CIKCIK培养体系；培养体系；CIK细胞增殖力，活性均显著强于LAK,TIL,CD3AK；肿瘤建模小鼠，CIK生存时间明显延长，且有30%（LAK为0%）长期存活率 1995年 日本一项随机试验 CIK降低肝癌术后的复发率，并延长术后无复发生存时间，但是不能提高整体生存率。此法开始多用。各类过继性免疫治疗的淋巴样细胞的特点特点LAKTILCIK来源外周血/淋巴组织肿瘤组织外

6、周血培养条件 肿瘤刺激 诱导因子 时间无IL-23-5d有IL-24w无IL-2,anti-CD3，IFN-r14d效应细胞表型（CD）3+/3-,56+,16+,11b+3+,8+/4+3+/3-,56+,8+/4+,16+,11b+增殖力、杀瘤效力+应用前景已废弃不常用目前在I-II期临床试验；黑色素瘤、肝癌、肾癌取得一定疗效；在此基础上发展新方法表型及功能表型及功能 混杂细胞群；对肿瘤细胞的杀伤机制不是完全清楚 CD3+细胞群（90%）CD3+CD56+CD3+CD56+细胞群细胞群（30%）效能最强 CD3+CD56-细胞群（60%）CD3-CD56+NK细胞群（2%）Cytokine

7、-induced killer Cell（CIK细胞）其他：CD45RA(+)淋巴细胞信号转导、增殖、活化 CCR7(-)趋化肿瘤细胞转移 CD62L-弱阳性 粘附分子 CD11a(+)粘附分子 CD27(+)TNFR超家族，促进T细胞增殖、分化 CD28(-)协同刺激因子-B7 巨噬细胞炎症蛋白(+)穿孔素(+)Fas配体(+)NKG2DCD3+CD56+CIK LFA-1 肿瘤细胞ICAMNKG2DDNAM-1(CD226)NKp30（CD337）CD3-TCR抗原簇MICCD112/CD155 乙酰硫酸多聚糖 Dual functional capability of CD3+CD56+

8、CIK cells,a T-cell subset that acquires NK function and retains TCR-mediated specific cytotoxicity.Pievani A，Blood.2011 Aug 5.CD4+IFN-DCTB穿孔素Fas凋亡溶解IL-2,IL-6CD56+NKM自体CIK细胞免疫治疗流程伦理原则：伦理原则：科学性原则，不伤害原则，知情同意原则，对病人有利原则，尊重原则 治疗前患者及家属应享有充分的知情权，应当向患者和家属告知治疗目的、治疗风险、治疗后注意事项、可能发生的并发症及预防措施等，并签署知情同意书。属第三类医疗技术属第

9、三类医疗技术 涉及重大伦理问题，安全性、有效性尚需经规范的临床试验研究进一步验证的医疗技术，风险性高，安全性、有效性尚需验证或者安全性、有效性确切的医疗技术。严格遵守细胞治疗治疗技术操作规范和诊疗指南，根据患者病情、可选择的治疗方案、患者经济承受能力等因素综合判断治疗措施，因病施治，合理治疗，严格掌握细胞治疗治疗技术临床应用适应证和禁忌证。尚无技术管理规范。自体CIK细胞免疫治疗临床应用原则 每例患者培养的免疫细胞均进行：细菌、真菌、支原体和内毒素检测每例患者培养的免疫细胞均进行：细菌、真菌、支原体和内毒素检测 无菌试验：每批培养的细胞在患者输注前均进行无菌试验。在培养第10 天起取培养液样品

10、，包括患者回输前48 小时取样，按现行版中 国药典生物制品无菌试验规程进行。进行长期培养的细胞，进行支原体检查。对每一批细胞终制剂应留样检测。如果留样发现阳性结果或发现几次阳性结果后，应及时对生产过程进行检查。如果在细胞制备的早期发现有污染的情况，终止该批细胞制品的继续制备。细胞质量指标：细胞质量指标：每批细胞均注明来源并加以标记或确定批号；每次回输细胞数量均达到1109 以上，存活率不低于90%。自体CIK细胞免疫治疗实验室质控标准选择病例选择病例 1 有明确临床诊断的肿瘤病人，并有病理学诊断。2 患者预期生存期3 个月。3 生存质量评分（KPS）60。4 重要生命器官功能 血胆红素 68

11、mol/L，天冬氨酸氨基转移酶 3.5109/L，血小板计数 80109/L，红细胞压积 0.20（仅供参考）5 无严重的病毒、细菌感染。6 非妊娠及哺乳期患者。7 对生物制品无过敏反应者。自体CIK细胞免疫治疗临床流程适应症适应症 除T细胞淋巴瘤外任何一期肿瘤的综合治疗计划 1 手术后患者；2 无法进行手术、放疗、化疗的中晚期患者；3 放疗、化疗失败的患者；4 放疗或化疗后患者的综合治疗；5 骨髓移植后或化疗缓解后的白血病患者；6 癌性胸、腹腔积液患者。禁忌症禁忌症 T细胞淋巴瘤排除标准排除标准 1 无临床明确诊断，无病理学诊断者。2 哺乳期及妊娠期患者。3 预期生存期3 个月，KPS 评分

12、1h 需低温（2-8 ）保存，避免剧烈震荡，输注时室温放置 医嘱：一级护理（按输注血制品护理，注意IL-2反应）心电监护 非那根 25mg 回输前30min 肌注 0.9%氯化钠 50ml 静点 40滴/分 CIK细胞混悬液 100ml 静点 40滴/分 1h内输完 输血器（7号针头）0.9%氯化钠 20ml 洗袋2-3次 0.9%氯化钠 50ml 静点 40滴/分 回输结束1h后 IL-2 50-100万IU/日 皮下注射 自体CIK细胞免疫治疗临床流程 复查与评估：复查与评估：疗效评估的主要指标：形态学检查（肿瘤大小变化），肿瘤标志检测，免疫功能检测，生命质量评价，以及生存期观察等。（回输

13、当日复查血常规等必要项目，余观察指标于7-14d后开始复查）副作用：副作用：寒战；发热：常在治疗后4-8h，T38 左右，2-4h可自行缓解，39者对症处理；乏力；恶心等消化道症状；皮疹等过敏反应；IL-2毒副反应；大剂量静脉输入细胞可能造成细胞滞留某脏器（如肺），需谨慎。自体CIK细胞免疫治疗临床流程回输中、回输后注意评估：回输中、回输后注意评估：穿刺点有无药外渗；使用输血器输入，8-9 号头皮针，(太细针头CIK 细胞无法通过)；选择大血管，严格按照无菌操作的原则开放静脉通路；回输时必须保证针头完全在血管内方可输入CIK；回输后反复冲洗瓶中CIK 细胞液，用空针抽取生理盐水冲洗瓶子中残余液

14、体数次直至装CIK 瓶子的壁清亮，避免细胞丢失；回输时，如发现输血器过滤网中有成团细胞，可予生理盐水冲洗后再输入，并可使用加热器加热至37，使细胞团散开后输入；回输结束拔针后按压穿刺点10 分钟以上；患者有无寒战、发热、心慌、胸闷、气急、食欲不振、疲乏无力、恶心、呕吐、全身疼痛、腹泻等现象发生；皮肤粘膜有无瘙痒、皮疹，观察有无毛细血管渗漏综合症的出现；如果病人发热(回输后1-3h 发生的，4-8h 后自然消退)，必要时口服百服宁1 片，并嘱咐患者多饮水、多食新鲜蔬菜、水果；提供轻松愉快的环境，保证患者情绪稳定。注意休息，保证充足的睡眠；特别要给予患者心理疏导，保证患者有良好的心态完成治疗；连续

15、静脉输液时，最好给予患者留置静脉针，减少穿刺次数，减少疼痛。自体CIK细胞免疫治疗临床护理一些中晚期肿瘤患者或接受放化疗后的患者，机体免疫低下，外周血中的单个核细胞无法进行扩增，因此可用同种异体细胞进行培养。异体CIK不需配型，但需血型、交叉配血相合，其余过程相同异体CIK细胞免疫治疗DC-CIK细胞制备手术切除标本外周血单个核细胞贴壁细胞悬浮细胞未成熟DC成熟DCCIK细胞DC-CIK共培养DC-CIK大量扩增GM-CSFIL-4肿瘤细胞裂解物IFN-r anti-CD3 IL-2 CIK细胞是是一种新型的免疫活性细胞，具有增殖速度快、杀瘤活性高、杀瘤谱广及非MHC限制性杀瘤的优点。回输体内后达到杀灭癌细胞、抑制肿瘤生长及清除残留微小病灶的作用。由于CIK细胞对人体细胞、免疫系统毒无明显副作用，而且对一些多重耐药的肿瘤敏感，可进一步临床研究，成为肿瘤治疗的辅助手段。小结