最新：驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识.docx

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1、最新：驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识摘要驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌既往被认为是免疫治疗”禁区”，但随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据不断生成，免疫治疗有望为驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌带来新希望。共识在晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2022版)的基础上，由共识专家组结合最新循证医学证据和临床实践，通过共识更新研讨会共同制定。专家组经充分研讨在3个临床问题上形成新的共识,不推荐免疫检查点抑制剂(IelS)用于治疗间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激醐抑制剂(TKI)耐药后非小细胞肺癌患者，推荐人表皮生长因子受体2突变患者使用以ICIs为基础的治疗策略，推荐MET1

2、4外显子跳跃突变患者在靶向治疗耐药或不可及时使用以IClS为基础的治疗策略。同时，随着临床证据的不断积累，专家组也调整了3条共识意见的推荐级别，对于表皮生长因子TKI耐药后发生广泛进展患者使用ICIs联合抗血管治疗调整为强推荐，对于晚期KRAS突变和BRAF突变非小细胞肺癌患者的ICIs治疗分别调整为一致推荐和强推荐。共识结合国内外驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展及专家组广泛认可的临床经验，旨在为中国临床医师的免疫治疗临床实践提供规范化引导。【关键词】肺肿瘤；驱动基因阳性；靶向治疗耐药；免疫治疗；专家共识在中国所有恶性肿瘤中,2022年肺癌新发病例数排名第1位，占18.06%,肺

3、癌死亡人数占全部恶性肿瘤死亡总数的23.9%,排名第1位。非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)是肺癌中最常见的组织学类型，在肺癌中占比80%。由于NSCLC侵袭性较高，且早期NSCLC通常不伴有明显症状，大多数患者在确诊时已是晚期。在我国，肺腺癌和肺鳞状细胞癌患者中，驱动基因阳性患者比例约为61.4%和13%o20世纪90年代以来，含钳双药化疗方案成为晚期NSCLC的标准一线治疗方案，但对于生存的改善极为有限。分子靶向治疗的快速发展为驱动基因阳性NSCLC患者带来了新的治疗选择，然而原发和继发性耐药仍是各种靶向治疗面临的共同挑战。靶向治疗耐药后的治疗策略需

4、要综合考虑耐药后的进展模式和可能的耐药机制。对于发生寡进展或中枢神经系统病灶进展的患者，可考虑继续应用原靶向药物并联合局部治疗；而对于发生广泛进展的患者，仅有部分患者可以选择针对特定继发耐药突变的靶向治疗，其余患者仍使用以含粕化疗为主的治疗方案，疗效亟待改善。近年来，免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)为驱动基因阴性晚期NSCLC的治疗带来重大突破，已成为驱动基因阴性晚期NSCLC标准治疗。但以表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)基因突变为代表的驱动基因阳性NSCLC既往一直被认为是免疫治疗的”禁

5、区、随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据不断生成，免疫治疗可能为驱动基因阳性NSCLC患者带来新希望。由于驱动基因突变和靶向治疗对于免疫微环境的影响较为复杂，临床治疗选择也存在较多争议，亟需规范化引导。在此背景下，中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会和中华医学会杂志社肺癌研究协作组共同组织多学科专家针对驱动基因阳性NSCLC免疫相关肿瘤及肿瘤微环境（tumormicroenvironment,TME）的特征和动态变化、ICIs临床疗效和安全性管理等多方面问题进行深入研讨，并于2022年发布了晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2022版）,但对于驱动基因阳性NSCLC患者的免

6、疫治疗仍有很多临床问题有待进一步研究探讨。不断积累的循证医学证据为临床实践提供更多参考依据，为了更好地反映驱动基因阳性晚期NSCLC免疫治疗的研究进展及对临床实践的影响，专家组结合最新循证医学证据和临床实践，通过共识更新研讨会共同制定了驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2023版）。一、方法学本共识专家组进一步扩大，由来自全国各省、自治区、直辖市，包括肿瘤科、呼吸科、胸外科及病理科等共51位专家共同组成。本共识在晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2022版）的基础上，由共识专家组组长与执笔作者对近1年发表或更新的文献进行全面检索，并筛选和梳理拟定初步修订方向，通过专家组

7、成员会议，基于循证医学证据并结合专家组临床经验对临床问题进行充分讨论，对于关键问题进行投票，汇总专家意见及投票结果，最终形成共识推荐内容。执笔作者整理出共识初稿后发送给其他共识专家组成员及顾问专家组进行审核修改，完成最终定稿。本共识是基于现有循证医学证据以及专家组广泛认可的临床经验提出推荐内容。检索PUbMed、EMBASE数据库，本次更新文献检索时间为2022年2月8日至2023年2月8日。针对驱动基因阳性NSCLC免疫微环境使用检索式1#AND2#AND3#俵1）,PUbMed数据库共检出文献435篇，EMBASE数据库共检出978篇，去除重复文献399篇，纳入文献1014篇。针对驱动基因

8、阳性NSCLCICIs使用检索式1#AND2#AND4#（表1）,PUbMed共检出文献398篇，EMBASE共检出文献824篇，去除重复文献337篇，共纳入885篇文献。二、晚期驱动基因阳性NSCLC免疫治疗进展（一）EGFR突变1 .初治EGFR突变患者EGFR基因突变是非鳞状NSCLC常见的突变类型之一，EGFR突变阳性率在高加索人群中约为10%,在东亚人群中约为50%。对于伴有EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，一线标准治疗方案为EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor,TKI）,包括第一代EGFR-TKlS（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼)、第二代E

9、GFR-TKIS(阿法替尼和达可替尼)和第三代EGFR-TKIS(奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼)。研究证实，与传统化疗比较，EGFR-TKIs显著改善了客观缓解率(ObjeCtiVeresponserate,ORR)和无进展生存时间(ProgreSSion-freesurvival,PFS),ORR为60%80%,第一代、第二代TKIs及第三代TKIs治疗的中位PFS分别为914个月和19个月。EGFR20号外显子插入突变是发生率仅次于19del21L858R的突变类型，约占所有EGFR突变的4%10%,对现有第一代至第三代EGFR-TKlS均不敏感。目前，莫博赛替尼国家药品监督管理局(Nat

10、iOnalMedicalProductsAdmirdstration,NMPA)和美国食品药品监督管理局(FoOdandDrugAdministration,FDA)批准和埃万妥单抗(FDA批准)已获批用于含钳化疗期间或之后进展且携带EGFR20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。针对初治EGFR敏感突变患者，尽管靶向治疗取得了良好疗效，但仍面临原发和继发耐药的挑战。免疫治疗可以通过激活免疫系统发挥肿瘤杀伤作用，并可获得持续的疾病控制，因此，多项基础和临床研究对EGFR敏感突变初治患者的肿瘤及免疫微环境特征和免疫治疗的临床疗效进行了探索。初治EGFR突变患者免疫相关肿瘤及TME特

11、征临床前研究显示，初治EGFR敏感突变患者呈现抑制性肿瘤免疫微环境。EGFR突变肺腺癌细胞中，趋化因子(如CCLl8、CXCLl和CXCL3)表达增加可促进免疫抑制性细胞如调节性T(Tregulation,Treg)细胞、肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associatedmacrophages,TAM)恶性肿瘤相关成纤维细胞、髓源性抑制细胞(myeloid-derivedsuppressorcell,MDSC)等1的募集，并促进免疫抑制因子的分泌。同时，在EGFR突变肺腺癌细胞中，CD8+组织常驻记忆细胞缺失，导致CXCLI3表达降低，三级淋巴结构的形成受限。此外，信号通路研究显示，EGFR信

12、号通路的激活还可以通过调控JAK/STAT3等多个细胞内信号通路的相互作用，抑制T细胞介导的免疫应答。多项基于临床样本检测研究的结果同样显示，EGFR敏感突变NSCLC肿瘤免疫原性较低，呈现抑制性肿瘤免疫微环境。一项免疫标志物研究纳入了9649例中国NSCLC患者的临床样本进行检测，结果显示，与驱动基因野生型患者相比，EGFR突变患者肿瘤细胞呈现较低的程序性死亡受体配体I(PrOgrammedcelldeath-ligand1,PD-Ll)阳性率肿瘤细胞阳性比例评分(tumorproportionscore,TPS)1%:分别为52.1%和47.3%)及高表达率(TPS50%,分别为18.6%

13、和IL9%)、较低的肿瘤突变负荷(tumormutationburden,TMB)水平(TMB1。mut/Mb比例分别为30.6%和2.9%)和较少的CD8+T细胞浸润，但更高的Ml型TAM浸润(Pv0.05)。此外,一项研究显示,与KRAS突变患者相比，EGFR敏感突变患者肿瘤TMB水平较低(EGFR突变肿瘤TMB中位值为2.6mut/Mb,n=732;KRAS突变肿瘤TMB中位值为7.8mut/Mb,n=2240)o相较EGFR野生型患者，EGFR突变患者肿瘤PD-Ll表达水平较低,且TME中PD-Ll+、CD8+肿瘤浸润T细胞(tumorinfiltratingIymPhOCyteS,T

14、ILs)双阳性比例降低，而PD-Ll、CD8-TlLS双阴性比例升高。综上所述，临床前研究和临床标本检测结果均提示，EGFR突变与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境相关，因而初治EGFR敏感突变人群从ICIs治疗中获益的理论基础不足。初治EGFR突变患者免疫治疗研究进展早期多项临床研究探索了不同的免疫治疗方案，包括ICIs单药、IClS联合化疗和ICIs联合EGFR-TKIs等三类模式，在初治EGFR敏感突变患者中应用获益均比较有限。ICIS单药或ICIS联合化疗：2016年CheCkMate012研究报道了纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞状NSCLC的有效性和安全性，共纳入

15、13例EGFR敏感突变患者，结果显示，纳武利尤单抗单药组患者的ORR为14%(17),中位PFS为L8个月，中位总生存时间(OVeraUsurvival,OS)为18.8个月；纳武利尤单抗联合化疗组患者的ORR为17%(16),中位PFS为4.8个月，中位OS为20.5个月。与单药治疗比较，纳武利尤单抗联合化疗因不良事件(adverseevent,AE)导致治疗终止的比例更高(分别为21%和12%)o一项帕博利珠单抗单药一线治疗PD-Ll阳性、伴EGFR突变晚期NSCLC的早期研究计划入组25例晚期NSCLC患者，在入组11例时因疗效有限而提前终止，10例EGFR敏感突变患者均未获得疾病缓解，

16、其中后续接受EGFR-TKIs治疗的7例患者AE发生率为86%,2例受试者在入组后6个月内因AE死亡。以上临床研究显示，ICIS单药或ICIS联合化疗治疗初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的疗效获益与经典靶向治疗差距较大，且若后续使用靶向治疗，可能会增加AE的发生率。ICIS联合EGFR-TKIs:TATTON研究中，度伐利尤单抗联合奥希替尼治疗EGFR突变NSCLC患者的队列研究因安全性原因而提前终止，34例患者中35%的患者发生间质性肺炎，间质性肺炎发生率远高于既往研究所报道的奥希替尼单药(2%3%)或度伐利尤单抗单药(2%)治疗的间质性肺炎发生率；疗效方面，11例初治EGFR敏感突变患者的ORR为82%,23例既往接受过EGFR-TKIs治疗患者的ORR为43%o一项度伐利尤单抗联合吉非替尼用于初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的I期临床试验显示,40例患者中42.5%的患者发生3级肝不良反应,36.7