2024儿童心肌炎预后影响因素.docx

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1、2024儿童心肌炎预后影响因素摘要儿童心肌炎是一种因多种感染或其他原因引起的心肌炎症性疾病。临床表现不一，差异较大，且缺乏特异性，可从仅有轻微胸部不适到心源性休克，其自然病史也可从完全恢复到发展为心肌病甚至死亡。心肌炎的多样化和非特异性临床表现以及诊断和治疗选择的复杂性，致使其预后具有明显异质性。因此，研究儿童心肌炎预后的相关因素具有重要意义。儿童心肌炎是一种心肌炎症性疾病，通常是由多种感染、炎性疾病和毒素引起。急性心肌炎通常是感染所致，其中病毒感染最常见，病毒的流行已经从既往的以腺病毒和肠病毒为主转变为以人类细小病毒B19和人类疱疹病毒6为由1-21其临床严重程度从仅有轻微胸部不适到心源性休

2、克，严重者可发生猝死。部分进展迅速，呈暴发性心肌炎，表现为心肌细胞坏死、水肿和心源性休克，从而危及生命3o而其自然病史从完全恢复到发展为心肌病，或因室性心律失常和（或）严重收缩功能障碍而死亡4,故及早评估疾病危险度并及时治疗，尽可能降低并发症甚至病死率，从而改善预后。因此，研究影响儿童心肌炎的预后因素至关重要，本文从以下几方面进行探讨。1心肌炎起病临床特征儿童心肌炎是一种可危及生命的疾病，其临床表现差异很大。发病年龄呈双峰分布，分别在婴闾和青春期，其中年龄小于2岁患者预后较差，更易表现为暴发性心肌炎，并伴有心力衰竭，对此类患者研究发现其机械循环支持、死亡或心脏移植风险均显著增加(P0.001)

3、5-6心动过速和胸痛是心肌炎住院患者中最常见症状，胸痛更常见于左室射血分数(LVEF)0.50患者中，而低血压、肝肿大、呼吸急促、呕吐和疲劳更常见于LVEF2mmol)与住院病死率显著相关(P=0.001),血清乳酸水平最高预测效度的最佳临界值为2.1,其敏感度和特异度分别为100%和80%o肌钙蛋白水平(0.15gL)与住院病死率无显著相关性(P=0.496),然而发现当AUC=0.947(95%CI为0.881.0),血清肌钙蛋白水平与疾病严重程度的预测效度显著较高，其最佳临界值为2.3,敏感度90.9%,特异度87.9%oRady等9和XU等10的结论亦支持血清肌钙蛋白水平与疾病严重程度

4、相关，其AUC分别为0.936和0.960。然而另有研究发现肌钙蛋白水平与预后无相关性m因此，肌钙蛋白是诊断心肌炎的特异性生物标志物，但是否应用于疾病严重程度分级或预后仍有争议。心功能障碍能够极大地激活钠肽系统，而心室负荷的增加可导致B型利钠肽（BNP）的释放。研究发现LVEF10z000ng/L是儿童心肌炎预后不良的危险因素（P=0.04）11,暴发性心肌炎死亡组患儿的BNP水平明显高于存活组，并且BNP升高患者有更高的重症监护需求和病死率12oB型利钠肽和N端脑钠肽前体在心肌炎时升高，并与心功能障碍、急性心力衰竭及需要心肺复苏或机械循环支持有关13o因此，对心肌炎患者应密切动态监测BNP水

5、平。另外心血管系统是甲状腺激素作用的主要靶点，心脏功能主要依赖生物活性激素三碘甲状腺原氨酸（T3）,有临床和实验证据表明，T3在维持心血管稳态中起重要作用，而低T3状态会对心血管结局产生不利影响14-15,Zhao等16研究发现，多变量COX生存分析显示低T3综合征是成人急性心肌炎患者预后不良的重要预测因子之-,但在儿童研究数据尚有限。因此，定期动态监测生物标志物和心电图结果的联合方法可能有助于开始适当的治疗并改善预后。2.2 心电图改变儿童心肌炎心电图特征多变，包括窦性心动过速、非特异性ST-T改变、T波倒置、ST段抬高、肢体导联QRS波群低电压，亦可见心肌梗死样心电图和病理性Q波。房室传导

6、阻滞、室性心动过速、室性颤动、室上性心动过速、心房纤颤和心房扑动均可发生1o最常见的是窦性心动过速和ST段抬高5,其中ST段抬高多见于非暴发性心肌炎患者组，而暴发性心肌炎多为T波倒置170Othman等18对18岁以下12489例次的心肌炎病例进行研究,发现1627例（13%）患儿存在室性心律失常（室性心动过速、心室颤动和房室传导阻滞），有此类心律失常的患者住院期间病死率（19.5%）为非室性心律失常组（2.8%）的8倍，并且有更高的体外膜肺氧合（EMCO）的使用率（25.4%）,另外室性心律失常组中15.9%的患者进行了心肺复苏,而治疗上需要机械通气或心肺复苏等因素亦增加了死亡风险。还有其他

7、研究支持此观点，多变量分析显示入院时存在VT/VF心律失常的患者预后差60一些心电图异常是心肌炎患者的不良预后的独立预测因素，如Q波（尤其是当与ST段抬高有关的Q波I宽QRS波、QRS/T角100。、QT间期延长、高度房室传导阻滞、室性心律失常等19o因此，在心脏骤停前识别高危心肌炎患者，予以积极治疗，必要时使用机械循环支持，直到心功能改善，这对进一步降低病死率至关重要。2.3 超声心动图超声心动图是评估临床疑诊心肌炎心脏结构和功能的一线和首选工具，而LVEF指左心室收缩末期射出的血量占左室舒张末期容积（LVEDV）的百分比，它能够反映心脏功能受损的程度。儿童心肌炎的遗传学组（Mycpedig

8、）对42例均经活检证实为心肌炎的患者进行研究，其诊断时平均年龄10岁，平均随访16.1个月，发现伴扩张型心肌病表型的心肌炎（MYC-DCM）患者平均年龄（1.4岁）比不伴扩张型心肌病表型的心肌炎（MYC-NonDCM）（16.1岁）更低（P0.001）20,结合临床表现，与MYC-NonDCM亚组相比，MYC-DCM亚组患者需要更频繁地进行复苏（P=0.018）,治疗上需要机械循环支持（P=0.001）及更频繁地接受心脏移植HTx（P=0.007）,预后差。并且MYC-DCM亚组中更多的患者出现扩张型心肌病DCM（30%）,30%已被移植或死亡，在无事件存活率方面,MYC-DCM组（32%）明

9、显低于MYC-NonDCM亚组（85%）（P=0.008总之，DCM型心肌炎患者易早发性心衰，并需要机械循环支持或HTx的风险更高，预后较差。有研究发现死亡组患者中可见LVEF值更低5,LVEF0.30者预后差，可显著增加患者机械循环支持、死亡或心脏移植风险（P0.001）6o2.4 心血管磁共振（CMR）成像CMR成像具有高空间分辨率，是一种非常重要的诊断及评估心肌炎的非侵入性方法。与成人不同，儿童CMR检查主要是确定心肌损伤和检测炎症特征，以区分急性心肌炎和非炎症性心肌病1o杨曦等21发现高危CMR表现如心肌水肿（包括心包积液）和（或）晚期钱增强是不良心血管事件的危险因素。既往研究发现在心

10、肌炎及疑似心肌炎患者中，44%100%的患者存在晚期轨增强（LGE）,尤其是在梗死样心肌炎患者人群中5,22-240Grani等22对670例平均随访4.7年的疑似心肌炎患者的研究发现,LGE阳性患者预后较差,并且LGE阳性和程度与主要不良心血管事件（MACE全因死亡或心血管事件死亡）风险的增加显著相关。对203例经EMB诊断心肌炎患者为研究对象的CMR研究发现，LGE阳性与全因病死率和心脏病死率显著相关240此外Yang等25对1319例次诊断心肌炎及疑似心肌炎患者进行系统回顾和Meta分析后发现,无论LVEF高低，存在晚期钱增强现象与差的预后显著相关，尤其是LGE阳性并且随访3年以上的患者

11、。然而对疑似心肌炎的儿童患者进行CMR组织表征的系统经验受到限制，目前主要是一些小型单中心研究。由于儿童急性心肌炎发病率低，在儿童中每年（1.001.95）/10万，因此更需要多中心、长期、前瞻性的大型研究。3心肌活检心肌炎的诊断主要依靠心肌内膜活检EMB）,EMB被认为是诊断金标准，是确定心肌炎症的根本原因和类型的惟一方法。然而，由于EMB的侵袭性限制了其在临床实践中的应用。Chen等26对18岁以上疑似心肌炎或扩张型心肌病患者行心肌活检发现，其心肌中病毒的存在与否对疾病长期预后没有明显影响。然而，亚组分析显示，未接受特殊治疗或接受右心室活检是患者预后不良的危险因素，而积极的抗病毒治疗可能改

12、善病毒阳性心肌病患者的预后。因此，建议早期心肌活检排除心肌中病毒感染的存在，将有助于心肌炎或心肌病的诊断并评估预后，从而及时调整治疗策略。Seidel等17进行的前瞻性多中心的（MYKKE）研究显示,对年龄小于18岁的260例疑似心肌炎患儿均行心肌活检发现209M80%）在EMB中被诊断为心肌炎，16例（6%）为扩张型心肌病，6例（2.3%）为其他心肌病（3例肥厚性心肌病、2例左室心肌致密化不全、1例限制性心肌病），其他29例（11%）未发现炎症迹象或任何其他病理结果。在209例心肌炎患儿中，133例（51%）为恢复期/慢性心肌炎,47例（18%）为急性心肌炎，29例（11%）愈合的心肌炎,与

13、其他组心肌炎相比，急性心肌炎患儿发病年龄更小，并伴有心力衰竭、较低的LVEF.左室扩张及较高的NT-proBNP水平。因此对于进展快的急性心肌炎患者，适时以机械循环支持进行早期干预,是治疗中的重要部分，其机械循环支持成功率高，可明显改善预后。这其中亦可以看出EMB对预后的重要性，并强调了其作为疾病康复桥梁的重要性,而恢复期/慢性心肌炎患者的对心脏移植的需求往往更高。心肌炎在组织学上分为淋巴细胞性心肌炎（LMX嗜酸性心肌炎（EM）和巨细胞性心肌炎（GCM）,其中EM及GCM可能对糖皮质激素免疫治疗有效，GCM尽管在儿童中非常罕见，但如未被及时诊断，往往是暴发性甚至致命的1o因此EMB可进一步明确

14、心肌炎症的类型和病程阶段，从而对进一步的治疗方案提供依据。亦有研究发现42例经活检证实的心肌炎患者中有9例（22%）至少发现1种致病性遗传变异其中8例为杂合子杂合子扩张型心肌病导致的LP/P变异是预测心肌炎预后的关键，因此进行基因检测对早发性、严重的伴扩张型心肌病的心肌炎患者有较高诊断价值及预后意义2004治疗选择儿童心肌炎常用的免疫疗法为静脉注I寸免疫球蛋白（IVIG）和皮质类固醇激素。Robinson等27研究表明，在具有低偏倚风险和更大样本量的高质量研究证明对特定患者有益之前，使用IVIG治疗假定的病毒性心肌炎的证据是不确定的。Lin等28的回顾性大样本队列研究显示，大剂量糖皮质激素或IVIG治疗对主要住院病死率、晚期心衰住院率和全因病死率无显著影响，然而发现IVIG组中无晚期死亡的病例，因此需要进一步的大型前瞻性研究来评估其潜在的生存获益。Kondo等29对216例平均年龄53岁、并接受机械循环支持治疗的暴发性心肌炎患者研究发现，至入院90d时接受心肌活检的患者比未接受的患者预后好(P=0.009),推测可能是尽早明确病理类型为嗜酸性心肌炎，并予糖皮质激素免疫治疗相关。至入院治疗90d使用VA-ECMO组预后较IABPImpella组差(P0.001),多变量分析显示VA-ECMO使用的患者预后差。对于需要经皮MCS的FM患者，特别是需要VA-ECMO的