肿瘤相关性高内皮微静脉在肿瘤治疗中角色的研究进展2024.docx

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1、肿瘤相关性高内皮微静脉在肿瘤治疗中角色的研究进展2024摘要在恶性肿瘤中发现的表型类似于次级淋巴器官(secondaryIymphoidorgan,SLO)中高内皮微静脉(highendothelialvenules,HEVs)的血管被称为肿瘤相关性高内皮微静脉(tumor-associatedhighendothelialvenules,TA-HEVs),其在肿瘤中的形成与次级淋巴器官中HEVs的形成机制相似。TA-HEVs在促使淋巴细胞浸润肿瘤组织的过程中发挥了重要作用。随着对TA-HEVs研究深入，其在放疗、化疗、免疫治疗及抗血管生成治疗等抗肿瘤治疗中发挥积极作用JA-HEVs的临床价值

2、逐步凸显，本文将对其相应的机制、通路等进行综述。高内皮微静脉(highendothelialvenules,HEVs)是从淋巴结、小肠Peyers小结、扁桃体、阑尾等除脾脏外的次级淋巴器官(secondaryIymphoidorgan,SLO)毛细血管后微静脉发展而来，存在于呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道黏膜表面的淋巴组织聚集体内，与静脉具有的回收组织代谢产物并通过血液输送回心脏的功能不同，HEVs主要引导淋巴细胞归巢1L即将淋巴细胞募集后输送到淋巴组织或淋巴结、脾脏等免疫器官。01、HEVS是特殊的静脉1.1 HEVS形成和功能的特殊性1.1.1 HEVS的形成及发育在SLo中，HEVs主要受淋

3、巴毒素-Cd2配体(IymPhOtOXin-OdB2,LT-OdB2)/淋巴毒素B受体(IymPhOtoXin-receptor,L邛R)通路调控2。淋巴组织诱导细胞(IymPhOidtissueinducer,LTi)诱导淋巴组织者细胞(IymphoidtissueorganizerzLTo)表达细胞间黏附分子-1(intercellularcelladhesionmolecule-1lICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(vascularcelladhesionmolecule-1,VCAM-1黏膜地址素细胞黏附分子-1(mucosaladdressincelladhesionmolecu

4、le-1zMAdCAM-1)和外周淋巴结血管地址素(peripheralnodeaddressin,PNAd)等黏附分子并产生趋化因子CXC配体13(ChemokineC-X-CmotifIigand13,CXCL13趋化因子配体19(C-CchemokineIigand19,CCLI9)和趋化因子配体21(C-CchemokineIigand21,CCL21),促进其向HEVs内皮细胞分化，并与基质细胞通过LT-12LTR通路调控2,促进HEVs的发育。同时,HEVs在LT-a12LTR信号通路和IL-17共同作用下产生多种趋化因子共同诱导淋巴细胞上LT-a1和LT-02表达从HEVS中招募

5、淋巴细胞并调控其进入T细胞区和B细胞区5,而由巨噬细胞和内皮细胞分泌的细胞因子IL-36可通过上调基质细胞及血管内皮细胞VCAM-1和ICAM-1的表达，进一步增强HEVs募集淋巴细胞的能力，促进SLO的形成和成熟6。1.1.2 TA-HEVS的形成及发育目前发现肿瘤组织中TA-HEVs的形成及有关的信号通路与SLO中HEVs形成相似,关于TA-HEVS的研究大都来自于借鉴炎症等应激状态的结论。恶性肿瘤作为一个从未愈合的伤口，认为其可刺激TA-HEVs发育成熟,承担招募淋巴细胞，并浸润形成TLSoTLS中血管平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecells,VSMCs)被认为模拟

6、了LTo在SLO中通过LTR信号通路活化的过程。激活后的VSMCS能够产生CCLl9、CCL21、CXCLl3和CXC16,并发挥类似HEVs的作用，促进TLS的产生7。Fleig等网研究指出，小动脉结构也参与引导了TLS形成，在慢性炎症性肾病小鼠模型病灶TLS的形成中观察到了具有动脉表型的扁平内皮细胞(endothelialcells,ECs),表达强PNAd,而MAdCAM-I缺失，并且诱导出了HEVS口袋，这与HEVs内皮细胞(highendothelialcells,HECs)在淋巴结中的表型相似。Peske等9在小鼠肿瘤模型TLS中发现MECA-79+TA-HEV内皮细胞(tumor

7、associatedhighendothelialcellsJA-HECs通常表现为扁平形态而非HEVS样特异性的立方体形状,而周围存在大量淋巴细胞浸润。TA-HECs与炎症中HECs表型高度相似,形态改变相似，由此推测其在功能上可能也是相似的，即承担动脉作用的TA-HECs在肿瘤TLS中形成具有动脉属性的毛细血管后微静脉血管，从外周血中将活化的淋巴细胞转运至肿瘤组织中，实现持续不断的转运淋巴细胞，改变肿瘤免疫微环境的目的。TA-HEVs发生可能涉及其内皮细胞中的多个信号通路。与HEVs在淋巴结发展不同的是，LT-odB2LTR信号通路并不是TLS中HEVs形成的关键通路，肿瘤坏死因子(tum

8、ornecrosisfactor,TNF)/肿瘤坏死因子受体(tumornecrosisfactorreceptor,TNFR)信号通路也能促进HEVs生成10。研究表明，TNFR1信号通路足以启动MECA-79+HEV样血管的形成，LTRR信号通路促进HEV成熟，并且可能具有增强捕获表达L-选择素淋巴细胞的能力11。由NK细胞和T淋巴细胞产生的IFN-Y也可能是TA-HEVs形成的潜在信号分子,刺激内皮细胞中黏附因子和趋化因子的表达，共同诱导T细胞募集和浸润12,辅助TA-HEVS的形成13。1.2 血流灌注的特殊性静脉血流方向是依靠血管压力差，在血液循环中将血液从组织引流回心脏。而淋巴结内

9、的HEVS则将血液循环中的免疫细胞递送到外周淋巴组织，具体过程为血液通过主滋养动脉、分支分别进入髓质的小动脉和皮质旁的毛细血管，再从毛细血管床流入位于淋巴结髓质的T细胞区的毛细血管后HEVs,继而血液中的免疫细胞穿过HEVs内皮进入淋巴结，再通过髓质中传出淋巴管或髓质内静脉，经集合静脉离开淋巴结8。小鼠肿瘤模型观察到MECA-79+TA-HEVs与幼稚淋巴细胞向肿瘤中的募集有关口引。在人类实体肿瘤研究中也被证实，高密度的MECA-79TA-HEVS与幼稚和中央记忆T细胞的浸润增加相关14提示淋巴结中HEVs介导的淋巴细胞归巢的过程可能被TA-HEVs在肿瘤中重演。具有干细胞特性的毛细血管驻留前

10、侬capillaryresidentprecursor,CRP)在免疫刺激后作为祖细胞产生毛细血管和HEVs新生血管15,在TA-HEVs周围形成毛细血管样网络。应激状态(如炎症)时，毛细血管在花生四烯酸16、缓激肽17等细胞因子的刺激下可高度扩张；而在肿瘤灶中，毛细血管亦能在瘤细胞产生的血管内皮生长因子(VaSCUlarendothelialgrowthfactor,VEGF)等因子刺激下扩张，并与其下游的TA-HEVs连通后完成血流输送并携带免疫细胞的功能18,最后由髓静脉收集流出。1.3 组织形态及血管内皮细胞功能的特殊性静脉分布全身，管壁较薄、管腔大、弹性较小、内压较低、血流慢，血管壁

11、由单层内皮细胞连续排列的内膜，平滑肌和弹力纤维等构成的中膜层以及由结缔组织构成的外膜层3个部分组成。实体瘤中HEVs通常位于肿瘤组织中富含淋巴细胞的TLS区域内。HEVs光镜下由近似于立方体的HECsx网状细胞和基膜组成。超微结构显示，HECS不仅高度显著增加，而且细胞质丰富、大而圆的细胞核一般含有12个核仁，突出的高尔基复合体、丰富的粗面内质网、发达的线粒体、多聚核糖体均提示代谢活性增强19。研究发现，多聚核糖体是淋巴细胞L-选择素的重要识别的部位20,可促进淋巴细胞在HEVs管腔表面停留或固定19,代表着与循环淋巴细胞的真正接口11。HECs还表达单克隆抗体MECA-79和主要存在于外周淋

12、巴结中的PNAd,PNAd是L-选择素配体,可以被T淋巴细胞和B淋巴细胞经典归巢受体L-选择素(CD62L)识别。此外,TA-HECs还表达E-选择素、P-选择素，参与幼稚T细胞的外渗、活化和免疫细胞浸润，参与抗肿瘤免疫。TA-HECs的上述分子特征决定了其对管腔内免疫细胞的一系列作用。主要包括：1)吸引(趋化)：在循环血液中的淋巴细胞首先通过L-选择素与6-磺基唾液酸LewisX结合在HEVs管腔内皮上而被捕获、滚动(rolling),HECs在管腔表面表达硫酸乙酰肝素以固定趋化因子,对HEVs介导的淋巴细胞进入淋巴结起重要作用21-22。这主要受趋化-趋化受体轴CCLl9/趋化因子受体(C

13、-CChemokinereceptortype7rCCR7)调控23。2)黏附：在稳定表达的趋化因子参与下，外周血幼稚T淋巴细胞表达趋化因子受体CCR7和CXCR4,与其配体CCL21xCCLl9、CXCLl2特异性结合24-25;B淋巴细胞表达CXCR5、CXCR4、CCR7与配体CXCR13特异性结合黏附在HEVs上，快速激活整合素淋巴细胞功能相关抗原-1(lymphocytefunction-associatedantigen-1zLFA-1,又称OLB2)26与HEVS血管壁上ICAM-I和VCAM-I结合与内皮细胞形成牢固黏附，淋巴细胞停滞。3)渗出(迁移)：淋巴细胞在内皮细胞趋化因

14、子或血管邻近的成纤维网状细胞(fibroblasticreticularcells,FRCs)和滤泡树突状细胞（folliculardendriticcells,FDCs痔基质细胞影响下跨HECs27-28进入淋巴结。研究表明，在HECS间以及环绕基底膜的部位存在有大量的淋巴细胞8。在活体显微镜下，淋巴细胞在此过程中除了通过收缩尾足发生形态学上的改变，还通过与周细胞、HEVs产生的溶血磷脂酸等发生相互作用而促进其穿越HEVs29o02TA-HEVs在临床治疗中的作用与意义2.1 TA-HEVS在放、化疗中的作用受PNAd表型的TA-HEVs可以将淋巴细胞输送到达肿瘤组织的启发，研究人员尝试利用

15、其作为化疗药物递送的通道。TA-HEVs可能因其内皮细胞形态变化而使管腔扩大、血流增加，从而达到某种程度的血管正常化；充足血液供应可能确保了肿瘤组织中缺氧的肿瘤细胞减少，从而增加对放疗和化疗的敏感性，获得更好的疗效和预后。致密且血管化不良的微环境是胰腺导管腺癌的特征之一,导致药物对肿瘤部位的渗透受限,而使用HEV-化疗药物特异性结合产物可增加抗肿瘤治疗效果。在人胰腺导管腺癌小鼠模型的基质可鉴定出TA-HEVs,应用MECA79-紫杉醇纳米粒子靶向TA-HEVs已被证明可以提高将紫杉醇递送至肿瘤的效率,从而增强抑制肿瘤生长的作用22。在乳腺癌和胰腺癌的临床前模型中，以TA-HEVS为靶点可通过单

16、克隆抗体（MHAll2）的方式直接将化疗药物输送到肿瘤部位30o以上结果提示诱导HEVs策略可使血管正常化、灌注增加而保证了化疗药物通过小动脉-毛细血管后HEVs更多地递送至病灶提高局部药物浓度，有助于更好的药物反应16。联合HEV-化疗药物特异性结合产物治疗肿瘤新方式，在抗肿瘤治疗中起到了协同增效的作用。TA-HEVs的存在与乳腺癌31和结直肠癌32接受放疗和化疗后获得良好疗效有关。Kuwabara等33研究表明，与直接手术的患者相比，接受新辅助放化疗后的胰腺癌患者肿瘤TLS中含有更高比例的CD8T细胞、HECs.CD163+巨噬细胞和Ki-67+细胞以及更低比例的PD-1+淋巴细胞,预后更好。因此，放化疗可能通过诱导TA-HEVs及TLS产生影响肿瘤微环境中的免疫因素，使恶，的中瘤患者获