最新HR阳性HER-2阴性早期乳腺癌术后辅助治疗多基因检测应用专家共识(2023版).docx

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1、最新HR阳性HER-2阴性早期乳腺癌术后辅助治疗多基因检测应用专家共识（2023版）摘要乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其中绝大多数为早期乳腺癌。乳腺癌术后辅助治疗决策的制定主要依据患者的临床病理特征，但仅依据于临床病理特征对于疗效及预后判断存在一定不足。多基因检测工具通过检测特定基因的表达水平，对不同患者的预后进行评估，并预测疗效，从而指导乳腺癌辅助化疗、放疗及内分泌治疗决策。共识专家组根据多基因检测工具的特点、验证结果及工具可及性，并结合临床实践，针对激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性早期乳腺癌，将OnCOtyPeDx（21基因）、Mammaprint（70基因）、ReCUrlndex（

2、28基因）、EndoPredict（12基因）以及BreastCancerIndex（BCI,7基因）的结果判读及临床应用进行说明，并对各工具的开发和验证过程进行简要介绍。希望通过共识，能够有助于指导和规范多基因检测工具的临床运用，进一步提高早期乳腺癌的精准化治疗水平。【关键词】乳腺肿瘤；早期；多基因检测；专家共识乳腺癌已成为全球女性发病率第1位的恶性肿瘤，对女性健康构成了严重威胁。绝大部分乳腺癌患者在确诊时属于早期乳腺癌，在中国，据统计,只有2.4%的患者初诊为IV期。因此,针对早期患者给予合理、有效的治疗，对于改善预后至关重要。辅助化疗是激素受体(hormonereceptor,HR)阳性

3、、人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2)阴性早期乳腺癌辅助治疗的重要手段，但仅有2%20%的患者真正从化疗中获益，因此如何筛选出化疗获益患者成为亟待解决的问题。术后复发风险的评估主要依据患者的临床病理特征和多基因检测，临床病理特征包括年龄、肿瘤大小、淋巴结转移、脉管瘤栓、组织学分级、乳腺癌分子分型等，但这只能提供一定的信息帮助临床医师判断患者的病情，制定治疗策略仍有局限性。因此，临床治疗需要更精确的工具帮助判断患者的复发风险并指导治疗。内分泌治疗是HR+乳腺癌的重要组成部分。有研究显示，将他莫昔芬内分泌治疗由5年延长至10年，

4、可进一步减少复发，降低乳腺癌相关死亡,改善患者无病生存时间(disease-freesurvival,DFS),但会带来显著的不良反应。他莫昔芬5年治疗后序贯5年芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitor,Al)也可以带来DFS的获益，但在AI内分泌治疗5年后继续应用AI延长内分泌治疗的获益不同的研究结果不统一。目前的治疗决策更多依赖于患者的复发风险和临床病理特征来确定，迫切需要更多工具辅助内分泌治疗决策制定。对于腋窝淋巴结13枚阳性(Nl)的患者，乳腺癌术后放疗能够降低患者任何部位任何复发以及乳腺癌死亡风险。美国国家综合癌症网络也推荐对于临床或病理上具有高危风险的N1期患者考虑给予

5、术后放疗。接受术后放疗N1期患者的数量也有所增加，由2007年的32%增加至2011年的46%o但是，不同研究结果的放疗疗效并不一致，有研究显示，术后放疗并未改善N1期患者的总生存时间(OVeraIlsurvivalOS)o因此,有工具辅助预测患者的局部区域复发情况及放疗获益将有助于使复发风险较低的患者免于过度治疗。多基因检测的出现为早期乳腺癌的预后预测和治疗提供了更多辅助工具。通过检测特定基因的表达水平，对不同患者的预后进行评估，并预测治疗疗效，从而指导辅助化疗、放疗及内分泌治疗决策。然而，不同多基因检测工具的研究背景、证据级别和适用人群均存在较大差异，在国内的临床应用尚缺乏统一推荐与共识。

6、为了更好地规范多基因检测在早期乳腺癌辅助治疗中的应用，中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组和中国抗癌协会国际医疗与交流分会共同组织专家，对我国早期乳腺癌多基因检测临床应用问题进行讨论，撰写了本共识，以期通过介绍主要多基因检测工具的特点、临床应用价值及适用范围，帮助临床医师选择合适的检测方法，促进乳腺癌精准化诊疗。共识级别代表意义见表1。-iR（支持见AIKX*） 总本就共职,包小级小 Jttt6r-衽本收典VLW拿攸小 %-H产Il的MH-ff.X三时期修IK研究IH尸潼的Me分析,大野机科照信太研究2敷版*的Mh.分析,小暨随机“腹酬支,也什。好的网211ErtiM的M分析.小幺机“欧研究设计

7、良好的网哪的不密诉研究,腼例无强识Jl争议大(支持 意见&)%)本共识将重点阐述多基因检测在HRHER-2-早期（Tl2、N01期）乳腺癌中的应用，主要内容包括患者预后评估和辅助判断术后化疗放疗、延长内分泌治疗的获益等。结合多基因检测工具的验证研究及不同工具在中国的可及性,本共识将主要推荐以下工具：OncotypeDx（21基因）、Mammaprint（70基因）、Recurlndex（28基因）、EndoPredict（12基因）和BreastCancerIndex（BCIz7基因）,各种不同的多基因检测工具的基本情况见表2o三2R期乳腺癌辅助治疗多基因检洲II.具适用情况将因检测工具组成基

8、因数（个）基因组数据来源样本类型检测方法适用人群风险分类OnolypcerIndex7欧美人酢EFPF组织RT-PCRHKHER-2-.NO-I高/低注：FFPE:福尔马林固定石蜡包埋；RTTCR：逆转录.聚合IW储反应；HR：激索受体；HER.2：人表皮生长因子受体2一.多基因检测在T12N01期早期浸润性乳腺癌患者术后辅助化疗中的应用OncotypeDx对于NO期乳腺癌患者：（1）复发分数（recurrencescore,RS）11分：整体远处转移风险50岁患者：可考虑豁免化疗。(3)RS26分：建议化疗(推荐级别:1A)o对于Nl期乳腺癌患者：(1)RS26分，需要根据月经情况进行判断：

9、绝经前患者：内分泌治疗基础上加用化疗可以降低远处复发率，但无法排除是否受化疗产生的卵巢抑制作用影响，考虑化疗后续内分泌治疗，或内分泌治疗结合卵巢功能抑制；绝经后患者：可考虑豁免化疗。(2)RS26分：建议化疗(推荐级别：1A)。MammaprintN01期乳腺癌患者：(1)临床低危患者：不推荐使用70基因检测。(2)临床高危/基因低危患者：预后较好，化疗获益低，可考虑豁免化疗。在N1期患者中，可能存在微小获益。其中50岁以下的患者有可能从化疗中获益，尚不清楚该化疗获益是否与化疗引起的卵巢功能抑制有关。(3)临床高危/基因高危患者：建议化疗(推荐级别:1A)EndoPredictN01期乳腺癌患

10、者:（1）低危患者：化疗无显著获益，可考虑减免化疗。（2）高危患者：化疗有显著获益,建议化疗（推荐级别：1B）oRecurlndexN01期乳腺癌患者：（1）低危患者（复发风险4%）:化疗无显著获益,可考虑减免化疗。（2）高危患者（复发风险4%）:化疗有显著获益，建议化疗（推荐级别：2A）o1 .OncotypeDx（21基因）的术后辅助化疗临床应用：OncotypeDx的建立是通过对NSABPB-14研究中668例HR+、淋巴结阴性（NO）早期浸润性乳腺癌患者进行基因分析，最终从250个基因中筛选确立了21个基因，根据其表达情况对乳腺癌患者进行风险评估，结果以RS表示，取值范围为0100分。

11、最初的风险划分阈值为低危组（RSI8分）、中危组（18分RS31分）和高危组（RS31分）。在其验证研究中，三组的10年远处复发率分别为6.8%、14.3%和30.5%；低危组的复发率要远低于高危组,RS可以独立预测HR+早期乳腺癌患者的预后。NSABPB-20研究进一步表明OnCOtyPeDx还可以预测化疗敏感性，高危组辅助化疗获益较大，低危组化疗获益微小，中危组未提示明确的化疗获益，但临床上不能完全排除获益可能。TAILORx11I期随机对照研究进一步对OnCotyPeDx判断患者预后和预测化疗疗效的价值进行了前瞻性验证，将风险阈值重新划分为低危组(RS11分)、中危组(11分RS25分)

12、和高危组(RS26分)，研究共纳入10273例HR+、HER-2-、NO期浸润性乳腺癌患者，低危组仅接受内分泌治疗，中危组随机分为内分泌治疗组或内分泌联合化疗组，高危组接受内分泌联合化疗。9年随访结果显示，中危患者内分泌组和内分泌联合化疗组的9年无浸润性疾病生存(invasivedisease-freeSUrViVal,iDFS)率(分别为83.3%和84.3%)、9年无远处转移复发率(分别为94.5%和95.0%)和9年总生存率(分别为93.9%和93.8%)均相近。同时亚组分析显示，在年龄50岁的患者中,辅助化疗可使RS16-20分的患者9年远处复发率降低1.6%,使RS2125分的患者降

13、低6.5%,故推荐年龄50岁、RS16-25分的患者进行术后化疗。研究进行二次分析时将临床因素、肿瘤大小和组织学分级引入其中，联合RS评分共同预测患者的化疗获益。年龄50岁、RS1125分的患者，临床低危组接受或不接受化疗的9年远处复发率相似分别为(3.91.0)%和(4.71.0)%；但在临床高危组中，化疗患者的9年远处复发率较未化疗者更低分别为(6.11.8)%和(12.32.4)%,提示绝经前且临床高危的患者，有可能从化疗中获得更多益处。此外，不论临床风险如何，年龄50岁且RS评分低危的患者,其9年远处复发率均非常低(180.9)%.2022年第45届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会上,TAI

14、LORx公布了12年事件发生率,针对年龄50岁RS1125分的患者进一步分析，结果显示，对于RSll15分的患者，化疗未显示出获益；RS16-20分的患者，化疗显示出边界获益；RS21-25分的患者,化疗显著获益。此外，RS025分的患者，12年复发率10%,但5年后的远期复发事件发生率高于早期复发事件发生率。对于淋巴结阳性的患者,SWOGS8814研究回顾性分析了367例HR+、HER-2+、淋巴结转移的绝经后乳腺癌患者，结果显示，仅接受内分泌治疗的人群RS与预后相关(P=0.006)o在化疗联合内分泌治疗的患者中，低危组(RS18分)没有显著的化疗获益(AR=1.02,P二0.97),而高危组(RS31分)对比内分泌治疗组DFS有明显改善(/?二0.59,=0.03)o随后RxPONDERHI期随机对照临床试验对OnCotyPeDx在淋巴结阳性患者中的预后和预测价值进行了前瞻性验证，预计纳入10000例HR+、HER-2-、Nl且RS25分的乳腺癌患者，随机分成内分泌单