2024自发性脑出血内科治疗.docx

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1、2024自发性脑出血内科治疗外科手术治疗解决的主要是血肿的占位效应，内科治疗则涉及脑出血的各个方面。控制颅内压、防止血肿扩大、控制血压、纠正由于抗栓药物尤其是口服抗凝剂导致的凝血功能障碍、神经保护等多方面均需要有效的药物干预，但遗憾的是，目前上述治疗对脑出血预后的影响都很有限，除神经内外科的重症监护室综合管理和治疗降低了脑出血的死亡率以外，其他内科治疗都没有取得突破性成果。对血肿扩大的认识和对策1 .关于血肿扩大问题的认识演变既往曾认为脑出血是单相性事件，理论上，由于血凝块的形成和周围组织的压迫，出血会在几分钟之内停止，不需要止血治疗，因此既往经典的脑出血教材或著作认为止血治疗对脑出血没有作用

2、，但随着CT的普遍应用，前瞻性和回顾性分析均表明即使是凝血机制正常的患者，血肿扩大也是普遍存在的一个临床现象。(1)血肿扩大的定义:1997年美国学者ThomasBrott等发表的研究将血肿扩大定义为头部CT扫描发现血肿体积较前增加33%以上,这一定义被广泛采用，成为判断血肿扩大的通用标准。这样定义的理由是：血肿近似球形，而球体体积扩大通过肉眼能够在CT上识别的直径变化至少要增加10%；他们前期的研究发现，一些患者在首次CT后1小时内复查，血肿体积可缩小1/3,而这显然是误差，可能与扫描的角度、头位改变有关，故此确定了上述血肿扩大的标准。同年，Kazui等的研究将血肿扩大定义为：V2-V112

3、.5cm3或V2V1L4（V1是第一次CT血肿体积,V2是第二次CT血肿体积）,换算以后此定义与Brott的定义相近。因为Brott的定义简单明了，后被多数研究采用，成为普遍标准。（2）血肿扩大的原因：传统的观点认为血肿扩大是单个动脉或单个小动脉破裂导致持续的出血或再出血所致，但目前有证据显示，血肿周围组织也存在继发性的出血，这可能是血肿扩大的另外一个因素。通过死亡脑出血患者的尸体解剖发现，在血肿周围存在肉眼可见的以及显微镜下显示的出血，出血的部位是出血责任血管以外的小动脉或静脉。一项CT和SPECT同步研究发现，血肿扩大是由于血肿周围血流减低区域多发出血的融合导致的。即在所谓血肿周围的半暗带

4、区域由于一些继发性因素，如炎症、酶的破坏、血浆中凝血酶和纤维蛋白降解产物等的毒性作用导致血管损伤以致血液渗漏或出血。脑出血后存在多个豆纹动脉同时出血的现象，于发病早期CT血管造影过程中发现，在血肿部位以外出现对比剂的渗漏，发病6小时内造影可发现30%46%的患者存在此现象,而且扫描时间越早，渗漏现象越常见。这一现象与死亡率的提高和血肿体积的扩大具有相关性。这也是血肿形状不规则容易导致血肿扩大的一个原因。根据上述结果，目前推测血肿扩大的原因是多个部位的持续出血或再次出血。由于缺乏模拟早期血肿扩大的动物模型，加之由于伦理因素不可能在人身上重复血肿扩大的复杂过程，所以血肿扩大的病因仍不十分清楚，还有

5、待于进一步研究。(3)血肿扩大的意义：目前研究表明，继发性血肿扩大是脑出血的早期主要并发症，大约1/3以上的患者会出现这一现象，血肿扩大主要发生在出血后最初几个小时，随着时间的延长血肿扩大概率下降，发病24小时后很少再扩大,3天后基本稳定。Brott等观察103例发病3小时内的患者，发现26%的患者在发病4小时内出现血肿扩大，还有12%的患者在接下来的20小时内发生了血肿的扩大。回顾性分析如Kazui等的研究发现血肿扩大者早期神经功能恶化率和出血相关的死亡率更高，分别是66%和29%,而未扩大者仅为14%和3%早期血肿扩大可能是造成病情恶化的重要原因，且血肿体积是决定脑出血后死亡率和功能转归的

6、关键因素。血肿扩大者的死亡率更高，30天时的预后更差。表-1是发病30天内不同部位、不同血肿量的死亡率，显示血肿大小和部位是30天死亡率的决定因素。表1脑出血发病30天内的死亡率血肿大小/ml各部位死亡率/%半球深部脑叶小脑60937130-606460753023757(4)血肿扩大的预测因素：发现血肿扩大现象后，人们希望找到与血肿扩大有关的因素，以便做一些预防性的工作，减少血肿扩大的概率或程度。研究发现,发病距基线CT的时间是血肿扩大最重要的预测因素，其他的因素各研究结论不一，包括有初始的血肿量、血肿形状不规则、肝脏疾病、高血压(收缩压大于20OmmHg)、高血糖、酗酒、低纤维蛋白原血症、

7、脑梗死病史、意识障碍程度等，这些结果还需要经过大规模前瞻性试验的证实。多家研究发现出血部位似乎与血肿扩大无关。(5)血肿扩大的影像学特点：近年来，通过对CTxCTA和CTP等影像学的仔细观察和研究，发现血肿扩大有许多影像学上的特点，临床可根据这些变化预测和判断血肿的扩大，大概有9种特点：CT血肿形状不规则、CT混合征(blendsign)、CT黑洞征(blackholesign)、CT漩涡征、CT出血征和液平、CT岛征和卫星征、CTA的点征(SPotSign)、CTA渗漏征(Ieakagesign)、CTP的动态点征等方法可以预测血肿的扩大。2 .血肿扩大的对策之一超早期止血治疗(1)止血治疗

8、的时间窗越早越好：由于血肿扩大与神经功能恶化密切相关，血肿扩大又是如此普遍，早期止血治疗就成为新的治疗研究方向。治疗时间窗的选择主要是根据CT观察的结果，根据Brott研究,发病3小时内的患者，在首次CT后1小时内复查，就有26%的患者血肿扩大，据此推测，如果止血措施有效，那么每延迟15分钟、30分钟、45分钟、60分钟治疗，将分别有10%、17%、22%和26%的患者出现血肿扩大，所以止血治疗应该是越早越好。目前确定的止血治疗时间窗是在发病后4小时内给药。(2)止血药物的浮沉：止血药物的应用虽然迄今仍无很好的结果，但是人们一直没有放弃这方面的研究。1)抗纤维蛋白溶解剂一一氨甲环酸未降低远期死

9、亡率：在药物选择方面，对于凝血功能正常的脑出血患者，多年来的临床治疗给人们的印象是：常用的止血剂如抗纤维蛋白溶解剂6-氨基己酸、止血芳酸等并没有发挥人们想要的止血作用，而且由于此类药物可以阻止对已经形成的血凝块的降解，却不能促进血凝块的形成，所以一直认为脑出血止血治疗是无用的。但是随着血肿扩大方面影像学研究的进展，人们还是想通过止血治疗尽快终止血肿的扩大，希望以此改善预后。2018年柳叶刀发表了历时4年的氨甲环酸治疗脑出血的多中心RCT临床研究(TlCH-2)结果,纳入2325例发病8小时内的平均NIHSS13分(042)脑出血患者，氨甲环酸先团注1g,随后8小时内持续滴注1g,随访90天。结

10、果，治疗组血肿扩大的体积减少，有血肿扩大的患者比例降低，7天时的死亡率略低于对照组(9%VS11%,p=004);治疗组在发病后2天、7天和90天的严重不良事件率均低于对照组，但是最终90天的死亡率两组没有差异(22%VS21%)o可以看出，超早期、短疗程的止血治疗可以减低近期死亡率，但是对总的结局没有改善。2)重组活化凝血Vn因子一遭遇滑铁卢：重组活化凝血VIl因子(recombinantactivatedfactorV11,rFVa)在血友病患者严重出血以及外科手术止血方面取得较好的治疗效果。活化的凝血Vn因子是局部内皮破坏和血管损伤后止血的天然始动因子，血管破裂后，组织因子暴露于血管壁内

11、皮下层，促使局部血小板聚集，活化的Vn因子与暴露出的组织因子形成复合物，激活X因子，后者将凝血酶原激活为凝血酶。生理水平的rFWIa能够放大这一过程，并且在缺少组织因子的情况下在活化的血小板表面能够直接激活X因子。在10年的应用期间发现，其导致全面性血液凝固或血栓栓塞事件的风险很低，起效快，半衰期短，仅2.5小时，恰好与脑出血急性期持续出血的危险高峰期相当。两项前瞻、随机、对照的11A临床试验已经证实了88例发病4小时内的凝血功能正常的脑出血患者使用rFVa的安全性和有效性，随后的IIB临床试验使用不同剂量进行治疗(包括安慰剂、40gkgx80gkgs160gkg组,每组100例),结果显示，

12、对照组血肿较基线扩大29%z治疗组平均血肿扩大14%,减少了52%;3个月时的死亡率相对降低38%,并且改善了90天时的临床预后，但在160gkg组严重动脉血栓栓塞事件为5%,较对照组增高，总的治疗相关的致死或致残性血栓性严重不良事件发生率为2%,对照组为2.1%0如此令人满意的结果,点燃了人们的热情，有的专家赞誉这是一个里程碑式的结局。2006年完成的HI期临床试验结果宛如一盆凉水浇灭了人们的兴奋，该研究结果显示，20gkg和80ugkg的rFVa治疗，虽缩小了血肿体积却没有改善患者的临床结局，且80gkg的治疗组血栓栓塞事件明显增多。针对这一结果又回到那个古老的问题：血肿的大小究竟是否会影

13、响患者的结局呢？3 .止血治疗的未来比较渺茫1999年美国的自发性脑出血治疗指南中还没有关于止血治疗方面的内容。2010年指南更新中指出：不建议对脑出血患者不加选择的使用rFVIao2015年指南未就自发性脑出血患者的止血治疗做出任何推荐或建议。中国脑出血诊治指南（2014）的意见是：由于止血药物治疗脑出血临床疗效尚不确定，且可能增加血栓栓塞的风险，不推荐常规使用（I级推荐，A级证据）。一些研究认为，针对有血肿扩大可能的患者应用止血药物可能有效，如利用CTA或CTP等筛选出有点征等血肿扩大征象的患者,给与针对性治疗。理论上比较有希望，但是在TICH-2研究中，利用CTA点征了解血肿扩大风险，1

14、1%的患者进行了CTA检查,发现其中20%25%的患者点征阳性，但是此类患者氨甲环酸治疗没有显示出较CTA点征阴性者更多的获益。当然，由于筛选的患者例数少，可能影响统计学结果，但是，可以看出，在小规模的研究中，还没有得出这种方法可能有效的希望。止血治疗推荐意见自发性脑出血（无论是否存在点征）输注重组人凝血因子Ia改善临床预后的有效性尚不明确（11b类推荐，B级证据，修订）。自发性脑出血（无论是否存在点征、黑洞征或混合征）应用氨甲环酸改善临床预后的有效性尚不明确（IIb类推荐,A级证据，修订）。处理颅内高压的分歧与共识1 .颅内压升高的定义卢页内压（intracranialpressure,IC

15、P）升高是指ICP20mmHg持续超过5分钟。ICP升高与脑出血高死亡率和高致残率相关，在ICP升高时容易发生脑疝，而后者是患者死亡的主要原因，所以降低增高的ICP就成为脑出血治疗必须面对的难题。2 .降低颅内压的目标与手段降低ICP的目标是维持脑灌注压（CerehralperfusionpressurezCPP）在6070mmHg、ICP60mmHg,首选的治疗方法是脑室导管引流脑脊液，尤其是存在脑积水或血肿占位效应导致患者出现意识障碍的时候。其次是使用渗透性脱水剂；再次是镇静剂、神经肌肉阻滞剂、轻度的过度换气；如果颅高压仍未缓解，选择亚低温、去骨瓣减压或巴比妥昏迷。上述任何一种治疗方法都有一定的局限性，都不能彻底解决ICP升高的难题，而且随着研究的不断深入，过去一些传统的、经典的治疗方法也引起了人们的质疑。3 .甘露醇等高渗性脱水剂的效果治疗ICP升高的首选药物仍然是渗透性脱水剂，最常用的是甘露醇和高渗盐水。甘露醇是一种不能渗透进细胞的、不能代谢的糖，它在半透性血-脑屏障两侧形成渗透压梯度，将间质和细胞内的水分转移到血管内。甘露醇有快速降颅压的效果，在静脉推注的20分钟内起效，提示其效果是独立于利尿效果之外的。但是甘露醇是否可以降低脑出血的死亡率呢？2000年Cochran