2024胆道癌的分子特征、诊疗和新药进展.docx

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1、2024胆道癌的分子特征、诊疗和新药进展胆道癌（BTC）虽然较为罕见，但东南亚人群中的发病率较高，且50%患者在确诊时已为进展期，生存期1年，其危害不容忽视。2023年，我国迎来了首个获批上市的BTe免疫治疗一线用药，在赋予临床治疗信心的同时也开启了科研探索的新格局。为此本刊特邀中国医学科学院北京协和医院肝脏外科赵海涛教授回顾BTC分子特征、临床诊疗和新药研究三大领域的最新进展，并从宏观视角梳理精准治疗、个体化治疗等值得深入探索的方向，同时精选其中较具前景的三条治疗线索，以期为未来临床实践和科研探索提供重要指引。01、分子特征及发病机制研究进展胆管癌（CCA）是一种异质性疾病,其发病机制涉及多

2、种病理生物学反复失调，包括癌基因依赖、表观基因组失调、发育再激活、代谢重编程、微环境重塑和免疫逃逸等。高通量基因组测序分析显示肝内胆管癌（iCCAX肝门胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA）的突变特征不同，提示不同解剖学亚型之间存在一定的生物学差异。40%50%iCCA和15%20%PCCA和dCCA患者携带可靶向治疗的基因突变。在胆道癌（BTC）患者中，TP53、CDKN2ABxKRAS和SMAD4体细胞突变频率最高，可靶向治疗的IDHl/2、FGFR2、BRAFxPIK3CA和NTRK突变频率较低5%如前所述,不同亚型的突变谱存在差异。例如力AP1、CDKN2A、ARDlA、FGFR1

3、-3和MET突变更常见于iCCA,pCCA和dCCA中HER2扩增（17.4%）和KRAS突变更为多见,TP53、PIK3CAsHER2、BRAF和EGFR突变更常见于胆囊癌（GBC此外,存在IDH1/2突变很可能是IHCC独有的，不存在FGFR1-3、MET和EGFR突变也很可能是EHeC独有的。CCA突变频率随地域和病因而异,亚洲人IDH1突变频率低于非亚洲人；肝吸虫相关CCA的IDH1突变发生率较低，TP53、SMAD4、MLL3和GNAS突变率较高，而非肝吸虫相关CCA患者中IDH1/2和BAP1突变率更高。乙肝相关的iCCA患者中TP53突变率较高，而乙肝阴性患者中KRAS突变率较高

4、。2021年我们对803例中国BTC患者的基因组图谱进行了全面分析，发现中国BTC突变频率最高的基因是TP53、KRASsARlDlA和LRP1B,IDH1和IDH2突变在西方人群胆管癌（CCA）患者中很常见（25%）,而在中国BTe患者中分别只有7%和2%,TP53突变在GBC患者中更为常;KRAS突变在晚期BTC（III-IV期）和ECe患者中更为丰富；iCCA患者更常携带IDH1和PBRM1突变,以及MYc和MDM2扩增。DDR缺陷是BTc的一个标志,65.5%的BTC患者存在DDR突变其中284例为TP53突变,且在三种不同的BTC亚型中，TP53是最常见的DDR基因突变；而在242例

5、非TP53DDR突变患者中最常见的DDR基因是ATM,BRCA2PRKDC,ATR和POLEe因此,在不同的BTC亚型中，DDR基因突变患者的TMB明显高于野生型DDR基因患者。同年，复旦樊嘉院士团队基于基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组等多组学数据绘制了iCCA的多维分子图谱发现TP53、KRAS、FGFR2、IDHl/2、BAP1突变（融合）是中国人iCCA的主要驱动基因变异。此外,研究发现在中国人群iCCA样本中存在大量黄曲霉素突变指纹，且这些致癌物指纹与更高的肿瘤突变负荷、NK细胞高浸润等显著相关。研究者进一步分析了iCCA染色质拷贝数变异的多组学特征,发现抑癌基因丢失（如ARI

6、D1AxMAP2K4、MLH1）和致癌基因扩增（如STKI9、HIST1H1ExMCL1、MDM4）是主要事件，且近40%的iCCA存在可药物靶向的基因改变。研究建立了以蛋白质组为核心iCCA患者的分子分型炎症型S1X间质型（S2代谢型（S3）和分化型（S4）,这四个亚型在基因组、免疫微环境、治疗策略、临床预后等方面具有独特的特征，有望指导临床的个体化诊治。02、临床诊疗新进展：主要覆盖晚期患者BTC的诊疗进展主要集中在晚期患者的诊治方面。（一）晚期胆道癌系统治疗国际进展1、标准一线治疗2010年的ABC-02研究确立的GC化疗方案已沿用10多年,但获益十分有限，中位生存时间仅11.7个月。2

7、022年胆管癌进入免疫治疗时代，打破了长达12年中位生存不足一年的瓶颈。一项W期、随机化、双盲、安慰剂对照的全球多中心临床试验(T0PAZ-1研究)评估了度伐单抗与化疗联合治疗晚期BTC的安全性和有效性，该研究获得了总生存期(OS无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)三阳性的优良结果，且安全性良好，成为全球各大指南推荐的一线方案。2022年7月WCGIC公布病灶亚组数据，不同亚型均能获益，术后复发患者降低44%的死亡风险，并被NCCN胆道恶性肿瘤指南推荐为新辅助治疗方案，2023年ASCO-GI公布TOPAZ-I研究长生存患者特征。值得一提的是，2023年11月07日中国CDE正式批准度

8、伐利尤单抗用于局部晚期或转移性BTC成人患者的一线治疗。2023年美国癌症研究协会(AACR)年会公布11I期临床研究KEYNOTE-966结果，在中位随访25.6个月时，接受帕博利珠单抗+GC方案相比安慰剂+GC方案一线治疗晚期BTC显著改善患者中位OS,帕博利珠单抗组中位OS为12.7(11.513.6)个月，对照组中位OS为10.9(9.911.6)个月，死亡风险降低17%(HR0.83;95%QO.720.95,P=0.0034);帕博利珠单抗组有25%的患者在24个月时仍存活(对照组为18%基于该研究2023年4月21日召开的中国临床肿瘤学会(CSCO)指南会上XCSCO胆道恶性W瘤

9、诊疗指南2023推荐该方案为BTC一线治疗方案2023年11月8日,NCCN临床实践指南胆道癌(2023.V3)亦做出同样推荐。上述研究证实免疫+化疗是晚期BTC治疗的标准一线治疗，迄今为止，免疫联合化疗证据级别最高。2、阿替利珠单抗土贝伐珠单抗+GC一线治疗BTCIMbraveI51是全球首个探索VEGF+PD-L1双重抑制联合化疗作为晚期胆管癌一线治疗的随机对照、双盲、11期研究。2023年ASCo大会报道两组PFS无显著差异:8.3vs.7.9个月，HR为0.76(0.51,1.14),添加贝伐珠单抗(试验组)可适度改善晚期胆管癌患者的PFS试验组和对照组的中位PFS相似,6个月时,试验

10、组的PFS更高,两组ORR分别为19%和20%o6个月时,试验组的缓解持续时间(durationofresponsezDOR)延长，但两组OS无显著差异，由于样本量较小，缺乏统计学效力。3、吉西他滨和顺粕联合白蛋白紫杉醇(gemcitabine,cisplatin,andnab-paclitaxelzGCN)2023年美国临床肿瘤学会(ASCO汾议报道In期SWOG1815研究GCNvs.GC)初步结果，研究结果为阴性，但亚组分析意外发现，对于胆囊癌患者GCN方案有更高的ORR(50%vs.24%)和更长的生存趋势(OS:17.0个月vs.9.3个月;PFS:9.6个月vs.5.6个月),CS

11、CO指南推荐用于一线治疗GBC,最新版NCCN指南仍引用II期试验结果作为BTC-线治疗2B类推荐。(二)晚期胆道癌国内进展BTC在欧美地区罕见，中国是高发地区，病例较多,中国在BTC诊治方面进展较快，但多为探索性、小样本研究。1、靶免联合方案2021年，北京协和医院团队首次报道帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期BTC的ORR为25.0%,疾病控制率（DCR）为78.1%,mPFS和mOS分别为4.9个月和11.0个月。2022年和2023年我们团队在国际期刊CanCerlmmUnoIOgy,Immunotherapy上继续报道了全球最大宗仑伐替尼联合PD-1抗体治疗iCCA和GBC真实世界临床

12、研究，证实靶免联合治疗BTC亚型的有效性和安全性。国内如浙江大学附属第二医院、东方肝胆医院等多个中心亦发表系列研究证实。2、拓益+仑伐替尼+Gemox方案樊嘉院士开展的一项11期研究评估Gemox联合PD-1单抗和仑伐替尼（三联四药方案）治疗不可切除iCCA,ORR达80%,DCR达93.3%,中位OS、PFS和DOR分别为2.1个月、22.5个月、10.2个月和11.0个月，3级AES达66.7%,3例（3/30）患者实现转化手术。2022年天津医科大学附属肿瘤医院团队在ESMO大会上报道Gemox联合替雷利珠单抗和仑伐替尼方案转化治疗潜在可切除的局部晚期BTC的II期研究结果：0RR为56

13、%,转化治疗后RO切除率高达52%o北京协和医院团队的一项纳入57例BTC患者的真实世界研究结果显示,三联四药方案ORR为64%,DCR为96%,3例患者实施转化手术,包括1例二线治疗患者。三联四药方案展现出优异的疗效和可控的安全性为中国BTC患者提供强有力的选择，但目前仍缺乏In期临床试验结果支持。3、免疫治疗3.0北京协和医院团队率先提出免疫治疗3.0策略一一局部疗法加上基于PD-1或PD-L1抑制剂为基础的全程多模态立体治疗，并对此进行了系列研究，并已发表相关SCI论文。我们评估了局部治疗联合ICI和仑伐替尼在BTC后线治疗中的疗效和安全性结果显示联合局部治疗后0国13.7vs.11.1

14、个月）和PFS（7.9vs.5.6个月）显著延长，ORR高达32%,且未观察到新发的不良反应，3名患者实现根治性转化手术。同时我们进一步评估了不同局部治疗手段联合靶免治疗的疗效以及联用时机，发现联合放疗作为局部治疗后ORR高达35%,DCR为85%,PFS（10.8个月vs.4.6个月）和OS（13.7个月vs.9.2个月）较不加放疗显著延长，且总体AEs可控。此外，早期联合局部治疗可能提高ORR,同步放疗组（联合靶向和免疫治疗时间间隔6周）对比补救性放疗组（两者时间间隔6周），虽然ORR（33.3%vs.31.6%,P=0.61差异无统计学意义,但同步放疗组PFS（10.8个月vs.4.6个

15、月zP0.001）和OS（13.7个月vs.9.2个月,P=0.008）显著延长。同时我们率先进行了一项回顾性研究，其结果证实PD-1抗体联合HAIC后线治疗BTC的疗效,且早期联合HAIC更有利于延长OSo目前该理念已在肝胆领域得到认可并实践。4、晚期胆道癌转化治疗国际上BTC转化治疗仅有零星报道。目前国内越来越多中心探索BTC转化治疗，目前北京协和医院已完成19例晚期胆系肿瘤转化治疗，对2019年1月29日至2022年5月19日14例接受免疫治疗的晚期不可切除BTC患者（1线）分析发现：与同期达到部分缓解（PR）/完全缓解（CR）未转化手术者相比，未转化手术组中位PFS11.7个月，转化手

16、术组中位PFS未达到二者差异显著（P0.0001）转化手术组3年PFS率为50%;未转化手术组中位OS22.4个月,转化手术组中位OS未达到，生存显著优于同期非转化手术者（P=0.023）,转化手术组3年OS率为60%,随访至今7例患者无瘤生存。（三）局部晚期胆道癌新辅助治疗目前缺乏In期RCT研究证明BTC新辅助治疗获益。有两项比较突出的研究，其中免疫+化疗有潜力成为新辅助治疗选择。1、度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺钳DEBATE研究是一项随机、多中心、开放标签、11期试验，其评估度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺粕（DGemCis）对比吉西他滨和顺锹GemCis）新辅助治疗局部BTC结果显示DGemCis臂和GemCis臂分别有68%（21例）和36%（5例）的患者进行了手术，分别有61%（19例）和36%（5例）进行了根治性切除（R0R1）,RO切除率分别为48%（15例）和36%（5例入两臂