2023泛素蛋白在子宫内膜异位症中作用的研究进展.docx

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1、2023泛素蛋白在子宫内膜异位症中作用的研究进展摘要子宫内膜异位症为育龄期妇女的多发病和常见疾病，严重影响着患者的生育能力和生活质量。泛素蛋白可广泛地分布于各种细胞中，参与调控细胞周期、信号转导、细胞凋亡、转录调节、炎症反应等许多生理或病理过程。近年研究显示，泛素蛋白参与了子宫内膜异位症的发生与发展，因此本文就不同泛素蛋白在子宫内膜异位症中的作用作一综述。子宫内膜异位症(endometriosis,EMS)是一种子宫内膜样组织异位在子宫体以外的部位时引起的疾病。该病属于我国育龄期女性较常见的疾病之一，且发病率逐年上升。异位生长的子宫内膜可以侵犯并种植于腹膜、卵巢及直肠等全身多个脏器,致使出现痛

2、经、非经期的盆腔痛、性交疼痛和月经改变等。EMS可通过排卵障碍、黄体形成不良及高泌乳素血症等影响生育功能，引起高达40%50%的不孕率10此外，EMS可改变盆腔微环境，增加不良妊娠结局，如自然流产、异位妊娠、早产及前置胎盘等的发生2OEMS如今已逐渐成为困扰育龄期女性的一大难题，严重影响着众多女性的生活质量和生育要求。EMS虽为良性疾病，却表现出类似于肿瘤细胞快速增殖、高侵袭活性和较低凋亡率的生物学行为。目前EMS存在多种疾病假说，但是均无法完全说明该疾病的发生机制，迫切需要探索新的更全面的疾病机制。泛素是一组由76个氨基酸残基所组成的小分子量蛋白物质，它的生物学功能极为广泛，可通过介导蛋白质

3、转运、降解、合成以及参与细胞内DNA修复、炎症反应应答等过程参与细胞的生命活动。泛素化过程必须具有以下三步酶级联反应，该过程相对复杂且可被高度调控，第一步为E1泛素激活酶与泛素交联形成硫酯键，第二步则是E2泛素结合酶与泛素蛋白之间相结合，第三步指泛素的竣基端和底物蛋白的赖氨酸残基在E3泛素连接酶的作用下形成异肽键。同时，泛素化这一过程往往也是可逆的，通常被称为去泛素化。去泛素化定义为被泛素化的蛋白质在去泛素化酶的作用下被水解为更小分子结构的多肽，进而释放入循环被应用3o在泛素化和去泛素化的过程中，E3泛素连接酶和去泛素化酶均一直扮演着重要的角色，本文将综述不同的E3泛素连接酶和去泛素化酶在EM

4、S中的表达情况、生物学行为以及发挥作用的信号通路。-.E3泛素连接酶E3泛素连接酶备受研究者关注的原因在于其能特异性识别底物的能力,它可以直接与底物蛋白结合，也可以通过衔接分子间接与底物蛋白结合。根据泛素的特征结构域及其与靶蛋白的相互作用特点可将其进行分类，其中最常见的是HECT结构域蛋白家族和RING结构域蛋白家族。具有HECT结构域的泛素可以直接结合并将底物蛋白泛素化，但是具有RING结构域的泛素蛋白却需要间接地将被活化的泛素从E2结合酶转移至底物蛋白进而发挥作用。结合目前国内外相关文献报道，有多种E3泛素连接酶参与了EMS的发生。1.在EMS中表达增加的E3泛素连接酶：迄今为止，在EMS

5、中检测到4种表达增加的E3泛素连接酶，分别为三结构域蛋白(tripartitemotif-containing,TRIM)59、Smad泛素化调节因子1(smadubiquitinregulatoryfactor1zSMURF1鼠双微基因2(murinedoubleminute2,MDM2)和TRIM65,这些分子在EMS组织和细胞中的蛋白表达均增加，它们与特定的底物分子相结合，且两者蛋白表达呈负相关，并通过一定的信号通路促进异位内膜间质细胞的增殖和侵袭能力。其中MDM2在EMS中的信号通路及对细胞的生物学行为影响不明。详见表1和表2中E3泛素连接酶序号14。表1不同泛素蛋白在EMS中的表达和

6、底物泛索蚕口序号分子表达帐物SI税细袍分子表达E3泛水连接商ITKIM59张门mlN*能白TPPMIA击门ImHNA-2SMlKFIIKArflfTSHP-IIKAl3MDM2IKATmKN*IKA*IIiKNAEKa蛋白.mKNA.4TK1M65MATIKl-IDiJSP6白15CHIP/AJl-IlEHBflA,mlN*6TK1M24诙白I-i1NLKP3SHT去泛泰化的IUSPIO/11R*Raf-I激白IlnRNA-2PGP9.5的1：/I/注:”东我达上调示我达卜调：小人达不变：7”示情况不明；EMS小了宫内黑洋位H;TKlM59小结构域圈159：WlKFl.Smad泛索化WI俗因子

7、I;MDM2水奴双Itt蔚因2:TmM65乐楠Umn6S:ClnP示热休克益白70陵蓦木端川互作用诙白;TmM244彻构Mtai白24；UWlO示泛索特异性裁门IWKhpCP9S示也门第因产物9S;PPMlA示镁离广依帔的击门碟般IWIA;SHPI示缁气取磷版IffH：ER小部激东受体;D17%H特知Ig做螂6；、1川,3东段口做结合立碳化结构域样受体通门3:小乐1示丝/苏额皎蛋门激江1表2不同泛素蛋门在EMS中细胞工物学行为和信号通路泛素量自序号分了细胞生物学M为信“通路增殖侵袭凋亡/焦亡E3泛索连接脚ITRIM59/TfiF-Snad2SMlRH*/STAT33MDM2/4TRIM65tt

8、/ERK1/25CHIP/6TRIM24/t焦亡Il*PW(MaklILB去泛索化的IISPIOtt凋亡IMEMERK2PGP9.5/I注:”东傕力增强;“示傩力减期;“广示情况不明；EMK小了富内膜升位点;TmMS9小结构域霰门59：SVnH1小Snwl泛索化就节因了I:MDv2示以双微基因2;TRlM65小：结构域豪门65;CHlP示热休克Ifi门70段联未摧相”.作用山门:TRlM24示三结构域JR门24；ISPIO东泛素特异性蛋白IWI0:PCP9.5示击门甚因产物9.5;TCFB东转化tK因TBMAT3示信号转导了和转录激活了3;ERKl/2示细Ii外信调。激解l/2;、LRP3东核

9、TF做结合寡*化结构域样受体指门3;Ca)1lM7示华胱氨酸击门陶；lLl示Fl细*介京/B：MEK示”裂原活化细IH外信号调R激粉;ERX东缰总外俏9嗣力激解(1)TRIM59:TRIM59是一种归属于TRIM蛋白质家族的表面分子,这个家族至今至少已经包含了77个成员，涉及到多种生理过程，如细胞增殖、免疫、抗病毒、肿瘤形成和多种细胞转录功能调节，参加控制了多种细胞生物过程，如细胞生长和细胞转移等。TRIM59在肿瘤增殖和迁移中发挥重要作用,Zhan等4观察到TRlM59可与靶蛋白相互作用后增强非小细胞肺癌的增殖和迁移能力。镁离子依赖的蛋白磷酸酶proteinphosphatasemagnes

10、ium-dependent1A,PPM1A)隶属于丝出氨酸蛋白磷酸酶PP2C家族的成员被认为是转化生长因子虫transforminggrowthfactorJGF-)信号通路中一个关键的抑制调节因子。PPMlA参加了细胞周期进展、细胞周期性死亡、增殖和分化等多种生理过程。Lin等5和Dai等6表明，PPM1A与被激活的Smad家族成员2/3(Smad23)发生相互作用,并进一步通过Smad23的去磷酸化促进其核输出,从而终止TGF-Smad信号级联。Wang等7研究显示EMS组织中TRIM59的表达水平较对照组显著增加，而PPMlA的表达水平则显著低于对照组。对EMS患者的子宫内膜细胞进行研究

11、，通过免疫共沉淀法显示TRIM59能够与PPM1A相结合,过表达TRIM59能明显增加PPMlA的泛素化水平。异位内膜间质细胞中TRIM59与PPMlA的表达呈负相关，TRIM59蛋白的过度表达显著促进了PPMlA的泛素化水平，抑制了PPM1A表达7,该过程中TGF-Smad23信号通路被激活,异位内膜间质细胞的增殖和侵袭能力增强。实验证实TRIM59通过泛素化减弱了PPM1Az并激活TGF-Smad途径，促进了EMS异位内膜间质细胞的增殖和侵袭,TRIM59作为一种E3泛素连接酶在EMS的发生中发挥了重要作用。(2)SMRF1SMURF1是一种隶属于Nedd4家族内的E3泛素连接酶，通过靶向

12、结合泛素化和蛋白酶降解的底物蛋白而发挥作用。SMURF1可以介导各种过程的发生，如肿瘤进展、轴突发生和胚胎发育等，并激活信号转导子和转录激活子3(signaltransducersandactivatorsoftranscription3,STAT3)信号通路8微小RNA-154-5p(microRNA-154-5p,miR-154-5p)通过SMURFl泛素化调节TGF-VSmads通路，促进糖尿病肾病的纤维化进程90分析表明SMURF1与酪氨酸磷酸酶-1(Srchomologyregion2domain-containingphosphatase1,SHP-1)可相互发生作用。通过研究，Z

13、hang等10观察到SHP-1蛋白可以通过发生泛素化并被降解后进入泛素蛋白酶体途径。Bian等11通过对EMS进行研究,观察到SMURF1在EMS组织中表达量上调，SHP-1表达量下调，两者表达呈现负相关。进一步对子宫内膜间质细胞进行研究，结果显示作为E3泛素连接酶的SMURF1通过SHP-1的泛素化和降解激活STAT3信号通路及其下游靶点基质金属蛋白酶2(matrixmetalloproteinase2,MMP2)和MMP9的表达量，增强了子宫内膜间质细胞的侵袭及增殖能力，然而这种能力的增强却可以被SHP-1抑制。研究证实作为E3泛素连接酶的SMURF1,其介导的SHP-1泛素化参与了EMS

14、的发生。(3)MDM2:MDM2属于E3泛素连接酶家族的众多成员之一，MDM2蛋白可以通过泛素化途径促进p53的蛋白降解121MDM2与相对分子质量为30000的VHL基因(pvonHippel-Lindau30,pVHL30)这两种E3泛素连接酶之间存在协同作用，同时过表达MDM2和pVHL30可降低细胞代谢活性和坏死13据报道，MDM2与雌激素受体(estrogenreceptor,ER)信号通路有关，MDM2泛素化在卵巢切除的APP/PS1小鼠中对钙通道蛋白1.2(calciumchannelprotein1.2,Cav1.2)的ER蜗节发挥了重要作用14o在EMS中，MDM2表达量增加

15、，这种过表达与子宫内膜功能障碍、细胞周期改变以及EMS的疾病进展密切相关15oChen等16研究表明，MDM2和ERO位于细胞核内且两者可相互结合,在MDM2的存在下ER流素化增强，MDM2的高表达促进了EMSER的泛素化降解,ERO表达降低,这表明MDM2作为一种E3泛素连接酶在EMS的发生中发挥了一定作用。(4)TRIM65:TRIM65作为一种E3泛素连接酶可以通过激活细胞外信号调节激酶1/2(extracellularsignal-regulatedkinase1/2,ERK12)通路调节细胞增殖、凋亡、迁移、侵袭以及细胞周期17OWU等18研究显示，EMS组织中TRIM65表达增加，进一步体外分离培养异位内膜间质细胞,显示TRIM65x人髓细胞增生原癌基因(cellularmyelocytomatosisoncogene,C-myc)和P-ERKI/2表达量均上调，TRI