抗真菌药物的合理应用.docx

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1、抗真菌药物的合理应用两性霉素B仍然是我们不可或缺的一线抗真菌药物，如隐球菌脑膜炎的治疗，尽管氟康嗖能很好地透过血脑屏障，但迄今为止两性霉素B依然是治疗隐球菌脑膜炎的首选药物。尤其是近年来随着对侵袭性真菌认知度的加深，我们看到除了最为常见的念珠菌、曲霉外，其它致病性真菌也在逐渐增多，诸如接合菌（毛霉、犁头霉、根毛霉等）、尖端赛多抱、马尔尼菲青霉、组织胞浆菌等，在临床实践中也会时有发生。像接合菌感染，病情极为凶险，病死率极高，而两性霉素B是目前唯一对接合菌有效的药物，国外新近上市的泊沙康嗖虽对接合菌也有效，但为口服药物，然而由于存在严重不良反应而大大制约其广泛应用，特别是危重病人都存在不同程度的重

2、要器官功能障碍。两性霉素B脂质制剂虽能显著降低其不良反应，但费用相对昂贵，使其应用受到一定限制。如前所述，目前治疗侵袭性真菌常用的还有三嗖类、棘白菌素类和喀哽类抗真菌药物，我们在具体选择时主要根据两方面来考虑：首先，要确定采用哪种抗真菌治疗策略，是预防治疗、经验性治疗，或确诊治疗，由此参照指南选择相应治疗药物。其次，根据病人感染病原菌、部位、病情轻重以及药物敏感性试验来确立个体化的治疗方案。但有一点是值得注意的，即现有的任何一种抗真菌药物都不能对所有真菌具有抗菌活性，每种药物的局限性就应注意规避。如氟康嗖对克柔念珠菌天然耐药，对光滑念珠菌抗菌活性差，对丝状真菌不具抗菌活性；伊曲康嗖、伏立康嗖对

3、接合菌无效；两性霉素B对葡萄牙念珠菌、土曲霉、尖端赛多泡、多育赛多抱和白吉利丝抱酵母活性差；卡泊芬净、米卡芬净对隐球菌、镰刀霉、接合菌无效。在临床实践中对于治疗策略中预防治疗和确诊治疗的指证把握相对较易，而经验性治疗和抢先治疗的选择有时较为困难。经验性治疗在血液病学科的概念是指：在免疫缺陷、长期应用糖皮质激素治疗后，出现不明原因发热,广谱抗菌药物治疗4-7天无效者，或起初有效，但37d后再出现发热，在积极寻找病因同时，可经验性应用抗真菌药物治疗。在呼吸和危重病学科也有类似的定义，主要是针对拟诊病人在未获得微生物学依据，且广谱抗菌药物治疗无效时，给予积极地抗真菌药物治疗。与经验性治疗相区别的抢先

4、治疗，则是指临床诊断病人已经具备微生物学（分泌物或体液真菌培养，和/或血液真菌抗原及其他血清免疫学检测）阳性证据，但尚无无菌体液或组织病理学确诊证据时所采取的治疗策略。由此可见，抢先治疗要较经验性治疗针对性更强，可避免过早治疗而导致实际并非真菌感染的过度治疗，所以目前更倾向于抢先治疗。但有时若等到完全明了后再治疗，会错过治疗窗口，达不到满意的疗效，甚或延误病机导致死亡，因而在临床实践中治疗时机的把握有时确实很难。我们在实践工作中体会到一点，就是在做出决策前，对病人的高危因素和病情危重程度作一评估非常重要。对于极度高危且病情危重病人，由于一旦出现侵袭性真菌感染，病死率极高，而早期诊断又非常困难，

5、此时宜采用经验性治疗，甚至早期经验性治疗，可起到事半功倍的效果。而对于病情并非十分凶险的病人，我们尽可能多收集一些临床真菌感染的微生物学依据，应积极开展呼吸道等临床标本的真菌涂片、培养，以及肺部CT的动态监测，有条件的单位还可进行GM试验和BG试验，由此所采用的抢先治疗针对性更强。但值得注意的是，当我们应用GM、BG试验时，对于非血液系统粒细胞缺乏或骨髓移植病人，其敏感性和特异性都有很大的差异，应结合临床综合考虑其结果，以免误诊或漏诊。对于一些病情相对较轻的病人，或慢性疑难病例，我们更可以充分寻求确诊依据，尤其是病理组织培养和真菌病理学诊断，以达到精确治疗“制导”的目的。因此，指南中所提出的经

6、验性治疗和抢先治疗两者并不矛盾，而是很好的有机统一。正如美国感染病协会（IDSA）2008版曲霉病的治疗指南中所指出那样，抢先治疗是经验性治疗的一部分或其延伸，而如何将两者有机地统一，把握好时机则是临床医生的一门艺术。选择合适的抗真菌药物时还需考虑抗菌活性以外的诸多因素。如同治疗细菌感染一样，给药途径和药物清除途径通常是药物选择时重要考虑因素，尤其是真菌感染明确时更是如此。在真菌易感的病人中，经常存在胃肠道粘膜不完整、肝肾功能不全和静脉通路受限等问题。令临床上选择药物更加复杂化的是，抗真菌药物的可用剂型并不相同。由于可溶性和口服生物利用度的差异，许多药物要么只有静脉注射液（如两性霉素B和棘白菌

7、素类），要么只有口服制剂（如泊沙康嗖和氟胞咯哽）。对于有多种给药途径的药物（如氟康嗖、伊曲康嗖和伏立康嗖），给药时也常常遇到毒性、药物相互作用、不同制剂生物利用度差异等难题。因此，正确评价这些药物的吸收、分布、代谢、排泄等药代动力学特点至关重要。了解各类抗真菌药物的安全性，对侵袭性真菌感染的合理有效治疗有着同样重要的临床意义。譬如，在抗真菌药物治疗过程中均可以出现不同程度的肝损害，但如何鉴别是否为药物性肝损害确实十分困难。近20多年来有关药物性肝炎的诊断方法及标准在不断地完善，但迄今为止评价药物性肝损害的标准仍存在很大争议。原则上在应用抗真菌药物治疗过程中，如果血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）轻

8、、中度升高，但无明显肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基础上继续用药。然而当ALT升高达正常5倍以上，并出现肝功能不全的临床表现时，应考虑停药，密切监测肝功能。又如，肝功能减退病人抗真菌药物的选择及剂量调整也非常重要。三嗖类药物主要在肝脏代谢，少数病人可引起肝功能异常，个别病人甚至发生严重肝损害，因此，对于轻、中度肝功能不全病人应用嗖类药物时，一方面应积极保肝治疗，密切监测肝功能，另一方面，对于肝炎肝硬化病人因其清除率明显降低，半衰期延长，嗖类药物应用时应考虑减量使用。而对于严重肝功能障碍病人（ChiId-Pugh评分9分）则应权衡利弊，酌情应用。此外，近年有研究发现，伏立康嗖的药物

9、性肝损害与血药浓度密切相关，随着血药浓度的增加，其肝损害发生率明显增高。而药物基因组学的研究进一步指出，伏立康嗖主要经过CYP2C19酶代谢，编码该酶的CYP2C19基因存在明显的遗传多态性和人种间差异性。根据CYP2C19酶的活性，CYP2C19基因型分为纯合快代谢型、杂合快代谢型和慢代谢型，当不同基因型病人接受同等剂量的伏立康嗖时，杂合快代谢型和慢代谢型病人的血药浓度会较纯合快代谢型高24倍。而黑人与白种人慢代谢型存在的比率为2%5%,亚裔人群则高达15%20%因此，在我国应用伏立康哇过程中更应密切监测其血药浓度，最好能开展CYP2C19基因的遗传多态性分析，在基因水平预测药物代谢及对安全

10、性的影响，有利于药物剂量的预先调整。其他唆类药物主要经CYP3A4酶代谢，该酶编码的基因没有明确的遗传多态性，但也有轻度的肝损害，对于有肝病基础患者或联合应用其他损肝药物时，应积极保肝治疗，并动态随访肝功能。棘白菌素类药物作用机制为抑制真菌细胞壁基本成分（1-3）-B-D-葡聚糖的合成，由于哺乳动物细胞没有细胞壁,在人体内棘白菌素类药物几无毒性反应。卡泊芬净经肝脏水解和N-乙酰化途径代谢，在轻度肝功能障碍（Child-Pugh评分56）时一般不需减量，但中度肝功能障碍（Child-Pugh评分79）时需减量至35mgd0目前尚无重度肝功能障碍（ChiICi-Pugh评分9分）病人的用药研究，仅

11、建议进一步减量或停药。米卡芬净也经肝脏非氧化代谢，通常认为肝损害时不需调整药物剂量，但因存在轻度肝损害而需动态监测肝功能。两性霉素B在体内消除缓慢，其组织浓度分布以肾脏最高，其次为肝脾，药代动力学资料提示长期应用两性霉素B可直接导致肝毒性发生。但是，国外报道所致肝损害较为少见，而国内学者报道其发生较为明显，是其最常见不良反应之一。对于肾功能的影响，一般认为氟康嗖和氟胞咯噫在病人肌酎清除率下降时需要调整剂量。有时为了降低某些药物（比如两性霉素B）的毒性可能会调整用药剂量，但毒性并非因改变药物清除而降低。伊曲康哇和伏立康嗖静脉注射液中含有环糊精，当肾功能严重受损时可在肾脏蓄积，故伏立康哇在肌酎清除

12、率小于50mLmin的患者不宜静脉使用，伊曲康嗖在肌酎清除率（30mLin的患者也不宜静脉使用。此外，还需注意药物间的相互作用，在开始或终止抗真菌药物治疗时，应慎重考虑对其它治疗药物是否有影响。抗真菌药物可通过以下几种机制改变同时使服药物的安全性和疗效。首先是与合并用药相关的叠加毒性效应，最显而易见的例子是两性霉素B,该药的肾毒性可增强许多其它药物（包括环抱素和氨基糖昔类药物）对肾脏的影响。与药物相互作用相关的另一个更为复杂的问题是药物代谢的抑制。三哇类药物对CYP450酶都有不同程度的抑制作用，治疗方案中增加或停用嗖类药物所会引起药物的代谢变化，应加以考虑。例如已有文献报道停用嗖类抗真菌药物

13、后，没有相应增加免疫抑制剂剂量而导致器官排异发生。卡泊芬净和米卡芬净虽不是CYP450酶系统的主要底物，但似乎也存在CYP450介导的药物相互作用。CYP450诱导剂（如利福平和苯妥英）可降低卡泊芬净药物浓度。米卡芬净对CYP3A4有轻度抑制作用，可升高该酶底物的血药浓度。卡泊芬净早先的产品标识上提到该药和环抱素合并使用时可发生药物相互作用。这是基于卡泊芬净的部分一期研究数据，研究中对健康志愿者同时给予卡泊芬净和环抱素后，观察到了难以接受的肝酶水平升高。因此在卡泊芬净的临床试验中禁止与环抱素合用，这在原先的卡泊芬净说明书的警告部分有提及。但新近的数据提示，在接受卡泊芬净治疗的真菌感染患者中并没有观察到以上现象。据此，最近该药对此的产品标识做了修改。