《PARP抑制剂在卵巢癌中的应用ASCO指南》解读.docx

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1、2014年，美国食品和药物监督管理局（FDA）批准了第一个多聚ADP核糖多聚酶（PARP抑制剂）奥拉帕利（OEParib）治疗已接受23线化疗的胚系BRCA突变（gBRCA）卵巢上皮性癌患者；2016年批准卢卡帕利（RUC叩arib）用于治疗胚系和体细胞BRCA突变（g/sBRCA）的复发性卵巢癌患者；2017年批准了尼拉帕利（Niraparib）和OlaParib用于对含铝化疗完全或部分缓解患者的维持治疗。此后，FDA进一步扩大了PARP抑制剂的适应证，从而使更多的患者从中受益。最近的研究也证实，PARP抑制剂不仅在g/sBRCA致病基因突变的卵巢上皮性癌患者中获得明显的疗效，在同源重组修复

2、缺陷（HRD）的患者中也同样有效。为了使临床医生、卫生保健从业人员、患者和护理人员更好地在临床上应用PARP抑制剂，美国临床肿瘤学会（ASCO）于2020年8月14日在UournalofciinicalOncology发表了PARP抑制剂在卵巢癌中的应用：ASCO指南，现对该指南进行简要解读（原文链接）。ASCO指南通过检索PubMed中发表于2009年1月I日至2019年5月3日的随机对照试验（RCTS）的文献而制定，主要包括已完整发表或近期会议公布的英文版11I11期随机对照试验报告；特殊情况下，也接受前瞻性单臂试验。搜索随后于2020年4月20日进行更新，并参考了2019年欧洲医学肿瘤学

3、会（ESMO）和2020年ASCO发布的相关试验，也搜索了FDA药物评估和研究中心数据库信息。该指南基于临床研究数据和FDA获批适用证而形成。值得提出的是，这些推荐仅适用于既往未接受过PARP抑制剂治疗的成人卵巢上皮性癌患者。ASCO指南针对PARP抑制剂临床应用中常见的5个问题,提出相应的推荐如下。临床问题1：重复使用PARP抑制剂在卵巢上皮性癌治疗过程中是否可以重复使用PARP抑制剂？推荐1.0：目前，在治疗卵巢上皮性癌过程中不推荐重复使用PARP抑制剂。应考虑在每例具体患者治疗周期中使用PARP抑制剂的最佳时间；鼓励参与临床试验（证据类型：非正式共识、利大于弊；证据质量：证据不足；推荐强

4、度：强）。解读：尽管有体外实验研究发现PARP抑制剂可能存在耐药现象，但是其耐药机制未明。在2019年美国妇科肿瘤学会（SGO）会议上有一个pARpiafterpARpiinEpitheIialOvarianCancerw的小样本临床应用报道发现，先前应用PARP抑制剂并不影响后续再用同一种或另外一种PARP抑制剂的疗效，毒性也没有增加。但是此结论并没有高质量临床试验加以证实，目前尚没有数据支持再次使用PARP抑制剂会使患者获益，且获批的药物均未包括此适应证。基于此，ASCO鼓励患者参与临床试验。有一个重复使用PARP抑制剂的临床试验（OReOENGOTOv-38,CliniCaITriaIS

5、.govidentifier:NCTO3106987）正在进行中，这是一项随机、安慰剂对照、多中心试验，针对最近的含铝化疗达到完全缓解（CR）/部分缓解（PR）、既往接受过PARP抑制剂维持治疗的非黏液性卵巢上皮性癌患者，随机进入奥拉帕利或安慰剂治疗组,再次接受奥拉帕利维持治疗。约416例患者分为两个队列：队列1为已知BRCA突变患者；队列2为BRCA野生型患者。主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）,该研究于2017年开始入组，预计2021年完成。目前PARP抑制剂应用于卵巢癌患者主要在于3个阶段，即初治治疗后的一线维持治疗、复发治疗后的二线维持治疗和23线化疗患者的治疗。“PAR

6、P抑制剂重复治疗”问题的提出实际上是PARP抑制剂用于哪个阶段获益最佳的问题。从最近的临床试验获益以及卫生经济学和科学的不断发展、新的治疗手段层出不穷、尽量延长无钳间期、增加钳敏感复发患者比例等多方面综合考虑，在未有高质量证据出现之前，笔者推荐对于有BRCA突变或HRD阳性患者，PARP抑制剂首选用于一线维持治疗。对于BRCA野生型和HRD阴性患者,推荐PARP抑制剂用于二线维持治疗或后线治疗。临床问题2：新诊断的卵巢癌哪些新诊断卵巢上皮性癌患者推荐使用PARP抑制剂？a.哪些组织学类型的卵巢上皮性癌推荐使用PARP抑制剂？b.哪些生物标志物亚型推荐使用PARP抑制剂？推荐2.0：不推荐PAR

7、P抑制剂用于早期（I11期）卵巢上皮性癌的初始治疗，因为缺乏足够的证据支持在该人群中使用PARP抑制剂（证据类型：非正式共识、利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：强）。解读：尽管2020年美国国立综合癌症网络（NCCN）卵巢癌指南推荐PARP抑制剂一线维持治疗可用于11W期患者，但目前高质量的PARP抑制剂In期临床试验纳入研究人群多为11IW期患者，I11期患者证据有限，而且因为I11期患者治疗效果较好、复发率较低、长期生存患者比例较高，维持治疗获益有限。推荐2.1：新诊断11IIV期高级别浆液性癌或子宫内膜样卵巢癌患者，经一线含钳化疗达到CR/PR后应给予PARP抑制剂奥拉帕利（胚系或体系

8、BRCA1/2基因致病或可能致病突变患者）或尼拉帕利（所有患者）维持治疗。奥拉帕利剂量为300mg,每隔12h口服，持续2年；尼拉帕利剂量为200300mg,每日1次口服，持续3年。某些患者可以考虑延长维持治疗时间（证据类型：基于循证证据、利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。解读：本推荐的依据为SOLOl和PRIMA两个临床试验。SOLOl研究证实,在一线含钳化疗达到CR/PR后，奥拉帕利维持治疗比安慰剂可使胚系或体系BRCA1/2基因致病或可能致病突变患者PFS获益超过36个月以上。PRlMA研究纳入了包括所有BRCA基因状态的患者，在总体人群中，尼拉帕利维持治疗比安慰剂PFS延长了5.

9、6个月，在HRD阳性患者中PFS延长了11.5个月，在HRD阴性患者中PFS延长了2.7个月，三者差异均有统计学意义。奥拉帕利的安全性和耐受性较好，目前未见减量和疗效对比的研究。尼拉帕利以30Omg为起始剂量时，部分患者耐受性较差。最近几项研究推荐对于体重N77kg及血小板215OX1（9L的患者，尼拉帕利起始剂量为3（X）mg,每日1次；而对于体重V77kg和（或）血小板V150X109L的患者，起始剂量调整为200mg,每01次。对于中国患者而言，体重超过77kg的患者较少，合适的起始剂量应为200mg,每日1次。关于PARP抑制剂的应用时间，应用到进展时停药已达成共识；未进展时的应用时间

10、在SOLoI研究中设定为2年，PRIMA研究中则设定为3年。临床研究有时效性，不可能设置太长时间。实际临床应用时可参考这两个临床试验设置的使用时间，但也不一定完全照搬。ASCo指南推荐“某些患者可以考虑延长维持治疗时间”一一“某些患者”指的是在一线含钳化疗达到PR后、使用PARP抑制剂维持治疗有临床持续改善的患者，这些患者可在使用奥拉帕利2年或尼拉帕利3年后继续使用PARP抑制剂。当使用一种PARP抑制剂出现不可耐受的毒性时，可换另一种PARP抑制剂；但当使用一种PARP抑制剂出现疾病进展时，不推荐换另一种PARP抑制剂继续治疗，即使在BRCA基因突变、钳敏感复发的患者也是如此。推荐2.2：奥

11、拉帕利联合贝伐珠单抗可用于胚系或体系BRCA1/2基因致病或可能致病突变，和（或）经MyriadmyChoiceCDx检测为基因组不稳定的IIIIV期、高级别浆液性癌或子宫内膜样卵巢癌、在初始化疗联合贝伐珠单抗后CR/PR患者的维持治疗（证据类型：基于循证证据、利大于弊；证据质量：强；推荐强度：强）。解读：本推荐的依据为PAOLA-I临床试验，在初始一线含饴化疗联合贝伐珠单抗达到CR/PR后，奥拉帕利加贝伐珠单抗对比贝伐珠单抗单药进行维持治疗，奥拉帕利加贝伐珠单抗比贝伐珠单抗单药在总人群、胚系或体系BRCA1/2基因致病或可能致病突变和HRD阳性患者的PFS均显著获益。目前与卵巢癌PARP抑制

12、剂应用相关的基因检测有BRCAl/2、同源重组修复（HRR）相关通路基因和HRD。胚系BRCAI/2检测可了解遗传学状态、推测预后和指导PARP抑制剂治疗。体细胞BRCA1/2检测可比胚系BRCA1/2检测增加约7%的检出率，可推测预后和指导PARP抑制剂治疗。BRCAl/2检测技术国内外均已成熟，费用也不高，故建议在初始手术取得肿瘤标本后尽早开始检测。HRR检测的临床意义未明。最近，大多数与PARP抑制剂应用相关的主要临床试验均纳入了HRD检测项目并作为分层分析的指标。ASCO指南推荐近期多数临床试验采用的MyriadmyChoiceCDx检测HRD的方法。但2020年NCCN卵巢癌指南在卵

13、巢癌一线维持治疗推荐中并未采纳HRD检测作为分层标准。目前，HRD检测的主要问题是检测方法未完善、检测费用较高，这些问题在国内尤为突出。若能解决上述问题，在检测BRCA1/2的同时检测HRD状态能更精准指导PARP抑制剂的临床应用。推荐2.3：目前暂不推荐化疗联合维利帕利治疗并在疾病缓解后继续使用维利帕利进行维持治疗。没有数据表明此方法比单独使用PARP抑制剂维持治疗效果更优、等效或更低毒性（证据类型：基于循证证据、益处/危害比率未知；证据质量：中等；推荐强度：强）（注：在撰写本指南时，维利帕利并未上市）。解读：VELIA研究评估了在一线化疗（卡伯和紫杉醇）中联合PARP抑制剂维利帕利后序贯维

14、利帕利维持治疗的效果，试验显示维利帕利联合化疗患者的耐受性良好，无论生物标记物状态如何，所有患者PFS均有延长。然而，因为研究设计未设置化疗加安慰剂的对照组，目前尚不清楚在化疗阶段联合维利帕利对整体获益是否必需。由于维利帕利并未上市，FDA也未批准，故不做过多讨论。临床问题3：复发性卵巢癌：二线或更多线维持治疗和治疗复发性卵巢上皮性癌是否推荐PARP抑制剂单药治疗？如果是：a.在哪些情况下（如：用于复发性卵巢癌二线维持治疗或治疗）？b.使用剂量和持续时间？推荐3.0：无论BRCA突变状态如何，PARP抑制剂单药二线及多线维持治疗可用于以前未用过PARP抑制剂的伯敏感复发性卵巢上皮性癌患者。治疗

15、将持续至疾病进展或已经过减量和最好的支持治疗仍不能耐受毒性反应时终止。可选择：奥拉帕利300mg,每12hl次；卢卡帕利600mg,每12hl次；尼拉帕利200300mg,每日1次（证据类型：基于循证证据、利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。解读：本推荐主要依据StUdyl9、SOLO2、NOVA和ARIEL3等临床试验，针对钳敏感复发患者，不论是否存在BRCA1/2基因突变，PARP抑制剂对比安慰剂，均有显著PFS获益。SoLO2还报道了在存在BRCAI/2基因突变者，奥拉帕利有12.9个月的总生存期（OS）获益（校正安慰剂组交叉用药数据后，奥拉帕利有16.3个月的OS获益）。也就是说，

16、对于钳敏感复发、对含钳化疗有反应的患者,无论基因检测结果如何,都可以应用PARP抑制剂维持治疗。当然,BRCA突变状态和HRD状态对于判断PARP抑制剂的获益大小是有帮助的。不论是用于维持治疗还是治疗，PARP抑制剂获益大小一般依次为：BRCA突变HRD阳性HRD阴性。推荐3.1：PARP抑制剂可用于治疗以前未用过PARP抑制剂、胚系或体系BRCA1/2基因致病或可能致病突变的复发性卵巢上皮性癌患者。可选择：奥拉帕利300mg,每12hl次；卢卡帕利600mg,每12hl次；尼拉帕利200300mg,每日1次（证据类型：基于循证证据、利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。解读：本推荐主要依据StUdy42、SOLO3Study10ARIEL2、QUADRA和CUO等临床试验，这些研究均报道了BRCA突变的患者能从PARP抑制剂治疗中显著获益，缓解率和PFS均有改善。最近公布的GY004试验纳入伯敏感复发患者,使用奥拉帕利单药或奥拉帕利联合西地尼