2024绒毛膜羊膜炎亚临床感染与临床结局.docx

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1、2024绒毛膜羊膜炎亚临床感染与临床结局摘要及关键词摘要:亚临床绒毛膜羊膜炎是指仅绒毛膜和（或）羊膜病理出现炎性改变，但无临床症状。亚临床绒毛膜羊膜炎更易进展为临床绒毛膜羊膜炎，即宫内感染。下生殖道逆行感染是其最主要的感染途径，最常见的病原菌是支原体。多个研究发现，亚临床绒毛膜羊膜炎增加了母儿不良结局（如：小于34孕周的早产、早产胎膜早破、无症状短子宫颈、新生儿脓毒血症、慢性肺病和脑瘫）的发生风险。早期识别和快速诊断亚临床绒毛膜羊膜炎,精准指导母儿早期感染的监测和抗生素的使用，将有助于降低母儿并发症的发生率。关键词：亚临床绒毛膜羊膜炎；早产；早产胎膜早破；新生儿脓毒血症;脑瘫绒毛膜羊膜炎（Ch

2、orioamnionitis,CAM）是以胎盘绒毛膜、羊膜炎性改变和（或）感染为特征的病变，大部分病例的发生与病原微生物的入侵有关，严重者可导致宫内感染，危及母儿生命1L该病可发生在产前、产时或者产后。根据CAM发病的演变过程分为:（1）亚临床CAM:仅表现为绒毛膜和（或）羊膜等病理学上的炎性改变，而无临床症状。（2）临床CAM:理论上是指不仅绒毛膜和（或）羊膜出现炎性改变，而且临床出现明显的感染征象。但由于胎盘的病理检查结果很滞后,所以临床CAM主要根据临床表现诊断，母体发热（体温37.8oC）伴以下2项或2项以上表现即可诊断母体心率快（100次min1胎JIX率快（160次min子宫压痛、

3、羊水异味、外周静脉血白细胞（WBC）计数增多（215x109/L或核左移由于临床CAM的临床表现特异性低，所以排除导致发热的其他诱因如上呼吸道感染、泌尿系感染等因素是非常必要的。在排除其他发热原因后依据上述的3个临床表现诊断临床CAM的准确率较高20但如果CAM临床表现很典型，考虑到胎盘取材可能出现假阴性的病理结果，所以即使胎盘病理阴性也不能排除感染，也没必要更改临床CAM的诊断。值得注意的是：亚临床CAM临床表现十分隐匿，诊断主要依靠胎盘病理学检查，容易漏诊3,但亚临床CAM更易发生临床CAM,如诊治不及时，则可能导致晚期流产、早产、新生儿感染、新生儿脑瘫等严重并发症。01、CAM的分期和分

4、级CAM分为急性、亚急性和慢性3类。急性CAM是指母体中性粒细胞出现在羊膜、绒毛膜或绒毛膜板下，胎儿对感染的反应表现在中性粒细胞进入绒毛膜板血管和脐血管壁,母体与胎儿反应常共同存在。亚急性CAM指退变的中性粒细胞和单核细胞混合浸润，尤其在羊膜下明显。慢性CAM是指淋巴细胞在绒毛膜与蜕膜交界处浸润，常呈斑片状，很少累及绒毛膜板41CAM的分期和分级国际上最常采用的是阿姆斯特丹共识中提出的标准,并根据胎JL母体炎症反应分别分为3期2级,如表1所示50分期是指解剖学中性粒细胞浸润的区域，反映的是炎性改变持续的时间；分级是指某一特定区域中性粒细胞浸润的程度，反映的是炎性改变的严重程度。英国H。Ckne

5、y等6研究表明，胎膜细菌载量与炎性病变分期和炎性标志物呈正相关。表1上行性宫内感染母体和胎儿炎症反应分期和分级炎症反应分期分级母体炎症反应1期:急性绒毛膜板下炎或城毛膜炎2期:急性CAM3期:坏死性CAMI级:轻度中性粒细胞浸洌2级:重度中性粒绸第浸湖或坡毛噢板F微脓肿胎儿炎症反应I期：绒E膜板11臂炎或脐静脉炎2期:脐静脓炎以及I或2条脐动脉炎3期:坏死性脐带炎1级:轻中度中性粒细胞血管壁间浸润2级：重度中性粒泡胞血管壁间浸润合并平滑肌坏死02、高危人群及常见细菌微生物亚临床CAM在下述人群中更常见：胎膜完整的早产、早产胎膜早破、子宫颈机能不全、无症状短子宫颈、孕期反复阴道流血、产程延长、羊

6、水粪染。事实上，细菌进入羊膜腔并不一定需要胎膜破裂，临床证据显示细菌可以穿过完整的羊膜导致宫内感染，而且这些感染大多数是亚临床感染,除非进行羊水检查，否则这些感染基本难以发现。最近研究还发现有趣的现象，尽管病原微生物侵袭是宫内感染的主要原因，但非微生物因素亦能刺激羊膜组织细胞，使羊膜细胞在应激条件下或细胞死亡释放的危险信号后诱发羊膜内炎症，也称无菌性炎症7-9o羊膜腔感染大多数是从下生殖道逆行感染，通常是来自阴道或肠道的多种细菌微生物混合感染10-11,2/3的羊膜腔感染患者可以从羊水中分离出2种菌株。亚临床感染最常见的病原体是毒力相对低下的支原体（包括解服眠原体属和支原体属），其他常见的病原

7、体包括厌氧菌（阴道加德菌杆菌属、类杆菌属肠道革兰阴性杆菌和B族溶血性链球菌120相比之下，来自母体循环经胎盘感染的微生物更可能是单一病原体引起，如李斯特菌和金黄色葡萄球菌。03、发病机制CAM的发病机制主要是感染微生物迁移至绒毛膜羊膜和（或）胎盘脐带。正常情况下，羊膜腔是无菌环境。微生物进入羊膜腔通过4条途径：（1）微生物从下生殖道（子宫颈/阴道）逆行或上行感染是最常见的途径。尽管所有的孕妇下生殖道都有微生物，但大多并不导致羊膜腔感染，孕期子宫颈黏液栓是抵御上行感染的解剖和功能屏障；当孕妇抵抗力下降时，阴道细菌容易上行感染。（2）母体感染时会导致血行感染，如：李斯特菌、梅毒螺旋体、巨细胞病毒等

8、，血源性感染比较少见13o（3）医源性感染：如：羊水穿刺、绒毛活检、脐血穿刺、胎儿镜检查等侵入性操作导致的感染则更罕见。（4）腹腔病原微生物经输卵管逆行进入宫腔是假定的学说，目前证据不足。绒毛膜羊膜感染微生物的存在激活了母体和胎儿的炎症反应，表现为促炎和抑制性细胞因子以及趋化因子的释放。这一炎症反应可能导致亚临床CAM或临床CAM,引起前列腺素释放、子宫颈成熟、胎膜破裂、早产或足月分娩发动。除了直接胎儿感染和败血症的风险之外，胎儿炎症反应还可能诱发脑白质损伤，从而导致脑瘫及其他短期和长期的神经功能缺陷。04、亚临床CAM与母体结局的关系国际疾病分类(internationalclassific

9、ationofdiseasezICD)是世界卫生组织(WHO)制定的国际统一的疾病分类方法，全世界通用的是第10次修订本,统称为ICD-1Oo由于目前ICD-10只包括妊娠合并CAM,没有再细分妊娠合并临床CAM以及妊娠合并亚临床CAM,故目前以关键词SubclinicalChorioamnionitisORSubclinicalintramnionicinfection在PUbMed检索到的高质量文献非常少。但现有文献支持亚临床CAM与母体不良结局有关。4.1早产2014年HOrVath等13进行了一项横跨16年的临床研究，收集了4237例胎盘病理数据和4737例剖宫产术中子宫下段细菌培养数

10、据，发现早产比足月妊娠的亚临床CAM的发生率更高(30%vs.5.1%,P0.001),宫腔细菌培养阳性率更高(26.9%vs.17.3%,P0.001);而且新生儿出生体重或孕龄越低，宫腔内隐性感染的概率越高。2018年，加州大学圣地亚哥分校病理学系的研究团队开展了一项队列研究，纳入1371例自发性早产及有医学指征的早产女性，将上述研究对象分为临床CAMs亚临床CAM或不合并CAM,结果发现亚临床CAM与小于34孕周的早产和早产胎膜早破相关14o4.2晚期自然流产日本红十字会名古屋第一医院妇产科纳入该院20012006年妊娠2228周，单胎妊娠,因腹痛、阴道流血或胎膜早破入院行羊水穿刺提示可

11、能为CAM(羊水中性粒细胞弹性蛋白酶水平0.15mgL),产后胎盘送病理检查的妇女进行了回顾性研究，发现羊水中性粒细胞弹性蛋白酶水平越高，从入院到分娩的时间间隔越短15,胎盘病理提示重度CAM患者越多。4.3无症状短子宫颈2006年HaSSan等16对57例超声提示短子宫颈（长度25mm）的孕妇进行羊水穿刺细菌微生物分析，发现5例羊水中能够检测到微生物，发生率为9%（5/57）,其中1例羊水具核梭杆菌培养阳性，羊膜腔穿刺术后不久出现临床CAM,随后引产；余4例羊水培养微生物为支原体，给予母体阿奇霉素静脉治疗7d后再次行羊水穿刺培养，结果为阴性。这4例孕妇中的3例足月分娩，1例发生早产（第2次羊

12、膜腔穿刺术后7周），该孕妇组织学显示CAMo该研究结果提示了母体胃肠外抗生素治疗可根除解眼支原体引起的微生物入侵羊膜腔。2010年Vaisbuch等17通过队列研究发现，22%的中孕期超声检查子宫颈短（长度15mm）的孕妇伴有羊膜腔炎症（羊水穿刺提示人基质金属蛋白酶8孕妇23gL）,这些患者7d内早产的风险为40%,而且这些患者产后胎盘病理检查均提示CAMo05、亚临床CAM与胎儿结局的关系虽然有关亚临床CAM与胎儿结局的高质量文献也不多,但最近研究发现,亚临床CAM与新生儿肺出血、慢性肺病、脓毒血症、脑瘫等也有关。5.1 新生儿肺出血DeFelice等18通过临床研究发现,相对于无肺出血的极

13、低出生体重儿，在匹配了孕周和出生体重后，有肺出血的极低出生体重儿亚临床CAM发生率明显增加（RR=I3.3）,早产胎膜早破的发生率明显增高，34级新生儿脑室内出血发生率更高。研究结果提示亚临床CAM可能通过胎儿全身炎症反应综合征参与了极低出生体重儿严量市出血的发生。5.2 新生儿慢性肺病Ohyama等19对19931996年Kanagawa儿童医学中心新生儿重症监护室收入的383例孕2332周分娩的新生儿开展了回顾性研究，对其中343例重症新生儿的胎盘或肉眼异常的胎盘送病理检查，发现亚急性CAM,尤其是绒毛膜板上羊膜坏死与新生儿慢性肺病（如出生后28d吸氧浓度高、持续性呼吸窘迫、X线胸片提示毛

14、玻璃或肺气肿、纤维化改变）的发生率增高有关。5.3 脓毒血症BeCk等20对关于组织学CAM（有或无临床CAM）或临床CAM与母儿脓毒血症的55个临床研究展开系统评价和荟萃分析，发现无论是组织学CAM还是临床CAM,均与新生儿，尤其是早产儿的早发和晚发脓毒血症发病风险增高有关，上述数据支持目前的临床指南：产时疑似宫内感染的产妇应积极使用抗生素治疗，临床CAM产妇分娩的早产儿要立即开展感染筛查并给予经验性抗生素治疗直至细菌培养结果回报。5.4 脑瘫WU等21对脑瘫或早产儿脑瘫的先兆标志脑室周围白质软化症产前风险因素的相关研究进行了荟萃分析，发现对于早产儿,无论是临床CAM还是组织学CAM（有或无

15、临床CAM）,脑瘫或脑室周围白质软化症的风险均增高（脑瘫的RR值分别为11.6,脑室周围白质软化症的RR值分别为3.0、2.11对于足月儿，临床CAM与脑瘫发生率增高有关（RR=4.7研究结果表明胎盘病理提示CAM是脑瘫的危险因素。06、未来研究方向第一：考虑到亚临床CAM与母儿结局息息相关,对于亚临床CAM的高危人群分娩后应立即行胎盘和脐带的病理检查，并对其炎症程度进行分级和分期，有助于为新生儿的早期监测和治疗提供依据。第二：ICD编码目前只包括妊娠合并CAM建议日后ICD编码能够更精确将妊娠合并CAM细分为妊娠合并临床CAM以及妊娠合并亚临床CAM,以方便日后医学研究进一步明确亚临床CAM在临床中的发病率及其临床意义。第三：精准无创识别亚临床CAMo目前国内外相关研究发现，母体外周血C反应蛋白、降钙素原；羊水中的细菌革兰染色、白细胞计数、葡萄糖水平、基质金属蛋白酶、白细胞介素类细胞因子、肿瘤坏死类细胞因子含量等9-12可能可以作为亚临床CAM早期诊断的敏感指标,但上述指标特异性不高。因此，亟需寻找特异性更强，无创反映亚临床CAM相关早产、胎膜早破、晚期流产的相关因子，指导临床既不滥用抗生素，也不因推迟抗生素使用而延误治疗的最佳时机，进而导致临床CAM、晚期流产、早产等不良结局的发生22-26o