2023纳基奥仑赛注射液临床应用指导原则.docx

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1、2023纳基奥仑赛注射液临床应用指导原则白血病是最常见的血液系统肿瘤我国白血病发病率约为每年6.21/10万。成年人急性淋巴细胞白血病（ALL）占成年人急性白血病的20%30%,其中急性B淋巴细胞白血病:B-ALL店成年人ALL的75%。成年人B-ALL复发率高，复发后患者预后较差，中位总生存（OS）时间仅为26个月，缺乏有效的临床治疗手段。近年来，双特异性抗体、抗体偶联药物等新型药物的应用，在一定程度上改善了复发或难治B-ALL（r/rB-ALL）患者的疗效,但中位OS时间仅为7.7个月，依然存在巨大的临床需求未被满足。自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）作为一种具有前景的免疫疗法在血液系统

2、恶，的中瘤中取得了优异的疗效。目前已有两款CAR-T产品于国外获批用于r/rB-ALL患者。纳基奥仑赛注射液;Inaticabtageneautoleucel）是具有自主知识产权的靶向CD19的CAR-T治疗产品，拥有全球独特的CD19单链抗体（scFv）HH9a结构和国际领先的生产制造工艺，先后获得国家药品监督管理局多项新药临床试验许可（IND）,并获得国家药品监督管理局药品审评中心”突破性治疗药物”认定和美国食品药品管理局（FDA）孤儿药资格认定（ODD该产品已于2022年11月递交了新药上市申请（NDA）,并于12月13日获得正式受理，12月22日获得优先审评资格认定。为规范纳基奥仑赛注

3、射液的临床应用，保障医疗质量和医疗安全，维护ALL患者的健康权益，专家组成员结合国内外相关研究数据制定本指导原则。本指导原则涉及纳基奥仑赛注射液临床应用的全流程管理，旨在帮助临床医师应对和解决纳基奥仑赛注射液应用过程中遇到的问题。1适应证纳基奥仑赛注射液获批用于治疗18岁以上成年r/rB-ALL患者。2临床研究纳基奥仑赛注射液关键性注册临床研究HYOol201研究NCT04684147）为一项前瞻性、多中心、单臂11期研究，纳入1865岁的r/rB-ALL患者，其主要终点为3个月时的总缓解率ORR,以完全缓解（CR）+伴血液学不完全恢复的完全缓解（CRi）计算。截至2022年9月27日，该研究

4、中共有39例患者接受了CAR-T输注，CAR-T制备成功率为100%。基线特征显示，患者最大年龄为58岁,中位年龄为33.5岁,难治患者比例高达82.1%（其中原发难治患者占23.1%）,具有高危细胞遗传学特征（TP53缺失、MLL重排等）患者比例达64.1%,61.5%患者原始/幼稚细胞比例50%,提示大多数患者处于难治、伴高危遗传学特征、肿瘤负荷高的状态。疗效数据显示，患者治疗后3个月内ORR达82.1%,3个月时ORR达64.1%表1I中位随访8个月所有输注患者的中位缓解持续时间DOR无复发生存（RFS）和OS均未达到。对于3个月时仍处于缓解状态的患者，其缓解更为持久，预计12个月的DO

5、R率、RFS率与OS率分别为80%、80%和85.6%;在未接受造血干细胞移植的情况下,缓解时间最长的患者已持续缓解超过18个月，且仍在缓解中。此外，对于3个月时仍处于缓解状态的患者，无论其后续是否接受造血干细胞移植，OS差异均无统计学意义。安全性方面，与国外上市的同类产品相比，纳基奥仑赛注射液应用后3级细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率均较低，分别为10.3%和7.7%,所有患者经对症处理后均恢复，未发生因CRS.ICANS所致的死亡。HY001201研究结果证实了纳基奥仑赛注射液在我国成年r/rB-ALL患者中的疗效与安全性。截至2022年9

6、月27日，纳基奥仑赛注射液在已开展的r/rB-ALL临床研究（包括注册性II期、I期和IIT研究）中已治疗超过IoO例中国患者。3患者筛选及基线评估患者筛选的目的是评估纳基奥仑赛注射液治疗的可行性，包括患者病史、体能状况、脏器功能、疾病状态等多个影响因素（表3）,继而对其重要指标进行基线评估（表41评估参考的主要标准包括CAR-T治疗成年人B-ALL中国专家共识（2022年版接受CAR-T治疗的成年人和儿童的管理：欧洲血液和骨髓移植学会（EBMTXISCT和EBMT联合认证委员会（JAQE）和欧洲血液学协会（EHA）2021年最佳实践建议以及HY001201研究（CNCT19细胞注射液治疗CD

7、19阳性的复发或难治ALL的11期临床试验4白细胞单采4.1 单采评估原则（1）单采前需评估患者前序治疗药物的洗脱期（表5）;继而进行体能状态、活动性感染等评估，并通过血常规及凝血功能检查、电解质和肝肾功能、病毒和梅毒螺旋体感染病原学检查（表6）,判断患者是否满足研究中心单采相关要求。（2）应根据研究中心单采室单采相关操作指南进行单采；单采前后应测量患者血压、体温和其他生命体征；单采中密切观察并评估疑似不良反应，包括呼吸急促、低血压、发热、低钙血症等。（3）单采后仍需密切观察和处理单采后不良反应，如中心静脉置管潜在并发症、抗凝剂相关代谢性碱中毒、过敏反应、电解质紊乱、凝血因子消耗等。4.2 白

8、细胞单采注意事项（1）使用符合要求的单采机（使用SpectraOptia/COBESpectra/com.tec采集系统或FenwalAmicus分离系统）进行单采操作。（2）单采过程中使用的抗凝剂必须是枸椽酸钠。（3）单采过程中处理的全血容量需根据单采供者的绝对淋巴细胞计数（ALC）进行判断及调整。若ALC0.5109L处理的目标全血量为712L若ALC0.5109L,处理的目标全血量为12L。（4）单个核细胞（MNC）为CAR-T生产的关键物料，其质量对生产过程及产品质量具关键影响，要求采集细胞数至少1109MNCo（5）白细胞单采产物（APH）总体积一般为40120mlo（6）采集袋应使

9、用热合机进行密封。热封至少2次，两次热封间隔至少3cmo5桥接治疗B-ALL为高侵袭性疾病，有可能出现疾病快速进展，对于部分疾病进展迅速的B-ALL患者，需要在单采后回输前进行桥接治疗，旨在降低疾病负荷并降低CAR-T免疫毒性，防止疾病进展导致脏器功能或其他不良反应，影响清淋化疗及纳基奥仑赛注射液细胞输注。若CAR-T制备周期内，临床医师判断患者处于稳定的低肿瘤负荷情况下可不进行桥接治疗。桥接方案应由多学科团队在评估患者对既往治疗反应、总体肿瘤负荷和肿瘤累及部位等进行决策，应以不良反应最小化为原则，如MP（6-筑基噤岭+泼尼松）方案，以保障患者能够按期进行清淋预处理和纳基奥仑赛注射液细胞回输。

10、桥接化疗方案应充分考虑CAR-T输注时间,一般建议（1）CAR-T输注前4周内不使用聚乙二醇-门冬酰胺酶；(2)CAR-T输注前1周内不使用意环类、长春碱类、6-筑基瞟岭、6-硫鸟瞟岭、甲氨蝶聆、阿糖胞甘、门冬酰胺酶等；(3)CAR-T输注前3d内不使用糖皮质激素、羟基版、酪氨酸激酶抑制剂。其他药物洗脱期建议，如CAR-T输注前1周内不进行放疗(肺部放疗需间隔2周，CNS部位放疗需间隔8周);CAR-T输注前1周内不进行鞘内治疗。6清淋化疗6.1 清淋化疗的目的及评估清淋化疗的目的是通过清除免疫抑制因素创造一个有利于CAR-T扩增的免疫微环境，防止免疫排斥。清淋化疗前需确认CAR-T已完成制备

11、且符合质量放行标准，并评估患者的疾病负荷以及各项检查指标。6.2 清淋化疗基本要求所有患者均应进行清淋化疗建议在纳基奥仑赛注射液输注前5d内进行。清淋化疗推荐方案：氟达拉滨2530mgm2,通常不超过50mg,1次/d,连续使用3或4d;环磷酰胺500mgm2,1次/d,连续使用2d或300mgm2,1次/d,连续使用3do一般于化疗结束第2、3天回输纳基奥仑赛注射液细胞；清淋化疗的2种药物需在同一天开始使用。临床医师可根据患者实际情况对清淋方案进行调整。若患者清淋化疗完成超过2周仍未完成输注，建议医师根据患者临床情况重新评估后决定是否重新进行清淋化疗。7成品交付追溯系统是基于鉴别链（COI）

12、和管控链（COC）建立完善的患者身份链识别和产品监管链的全流程管理系统，以确保纳基奥仑赛注射液细胞治疗产品在全生命周期内保持连续性、唯一性、系统性。所有患者全程均使用唯一追溯码，以避免混淆。当装有纳基奥仑赛注射液的运输箱送至医院时，负责接收的工作人员需核对产品信息，并检查运输箱是否完整。打开运输箱前,使用C0I/C0C系统扫描运输箱标签，获得包括患者姓名、追溯码、编号、证件号等信息,确认信息与患者身份识别信息相符，确认产品在使用有效期范围内。打开运输箱，查看温度计是否有超温提示，并核对随行物品及文件是否齐全，包括纳基奥仑赛注射液产品检验报告、运输标签及运输接收单、输注使用计划单等。8输注8.1

13、 输注前患者评估纳基奥仑赛注射液输注前需再次进行患者评估8.2 输注前注意事项(1)输注前和输注后恢复期间,确保医疗机构备有至少2次治疗剂量的托珠单抗和完善的急救设备及药物。(2)使用约37OC水浴复苏本品(5L以上容积为佳)，直至产品袋中无肉眼可见冰晶。复苏过程中细胞制剂不可以接触水浴锅锅壁和底部格栅；全过程须手持，不可脱手。一旦复苏完成,应尽快输注；纳基奥仑赛注射液复苏后在2025OC条件下可以保存1ho(3)应使用带滤网的双头输液器建立静脉通路输注纳基奥仑赛注射液，在细胞输注前用09%NaCI溶液冲管。不应使用白细胞过滤器。8.3 输注剂量及要求仅供自体一次性静脉输注使用，推荐剂量为0.

14、5108CAR-T活细胞，剂量范围是0.25X1080.5X108CAR-T活细胞(20%,即0.2x1080.6108CAR-T活细胞1输注体积根据CAR-T(即CD3+CAR+T)活细胞数及推荐剂量计算。通过重力可在15min内将每袋产品袋内所有内容物输入患者体内。每袋产品袋中全部内容物输注完毕后，用1520ml0.9%NaCI溶液以同样的输注速度冲洗23次并输注，确保所有产品均输入患者体内。使用方法等详见产品说明书。8.4 输注相关不良反应防治及监测（1）输注不良反应包括恶心、呕吐、腹痛、寒战、发热，以及罕见的严重呼吸抑制、神经毒性和心律失常等。为降低输液反应的发生风险，纳基奥仑赛注射液

15、输注前约1h可常规给予患者抗过敏药，如异丙嗪或苯海拉明。（2）由于皮质类固醇激素可能干扰本品的活性，故应避免给患者使用全身性治疗剂量的皮质类固醇激素，但允许使用生理替代剂量的皮质类固醇激素（如泼尼松10mg/d1（3）输注CAR-T前,应在患者床边准备吸氧、吸痰等设备和包括肾上腺素在内的紧急抢救药物。告知患者如有气促、皮疹、畏寒、胸痛和背痛等任何不适时，需及时向医护人员报告。（4）输注中和输注后4h,需密切关注患者生命体征，包括体温、血压、心率、呼吸、血氧饱和度。如果患者的生命体征在输注后4h不稳定，则应根据临床指征持续观察直至生命体征稳定。（5）发生输注不良反应时应减慢或暂停输注CAR-T,

16、再次核查细胞制剂信息。如患者输注不良反应症状不能缓解或持续加重，应立即停止输注，如临床判断输注不良反应为过敏导致,应立即进行抗过敏治疗和抢救，并同时检测CAR-T制剂和患者外周血病原微生物，对患者外周血超敏C反应蛋白（hs-CRP降钙素原（PCTl血常规、细胞因子等炎症指标进行检测。如考虑存在病原微生物污染的可能性，应使用广谱抗生素。有条件的单位在CAR-T回输后,应使用流式细胞术或聚合酶链反应（PCR）定期监测体内CAR-T动态变化，为早期判断临床疗效、鉴别诊断CAR-T相关不良反应提供依据。9不良反应管理9.1 输注后患者管理（1）建议至少输注后2周内患者需留院监测（至少1次/d）,并在接下来的2周内（输注后的第3周和第4周）生活在医疗机构附近继续观察，以便在出现严重不良反应时及时获得相应的治疗。（2）护理人员需做好患者教育，告知