药物成盐：难溶性药物增溶之成盐.docx

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1、药物成盐：难溶性药物增溶之成盐目录1 .序言12 .药物成盐机理23 .统计最近十年新药上市申请(NDA)盐型反离子44 .被忽略的酸性反离子一基于11D统计55 .离子筛选技术76 .盐型与溶解度/溶出及生物利用度的关系87 .根据PKa判断成盐可能性88 .结语99 .参考资料9成盐和制备共晶是提高药物溶解度的有效手段。盐型和共晶也有可能在固态性质，如结晶度、晶型、稳定性、引湿性、粉体流动性等方面，与游离碱相比存在优势。从上市药物的化学结构来看，越来越多的化合物具有酸性或碱性位点，他们可以成盐或者上市的APl已是盐型。在研化合物需要做盐型筛选时,往往会根据反离子分类和临床给药途径参考已上市

2、药物，选择反离子。在此之外的酸和碱即使可以形成具备优势的盐型也不能被选择吗？高通量筛选技术和组合化学在药学领域的应用极大促进了创新药物的开发，在短时间内即可合成、筛选出大量的先导化合物。这也促进了更多的先头药企，加入到创新药开发的滚滚浪潮之中。但这些先导化合物往往趋向于高相对分子质量、高脂溶性和低水溶性。化合物的难溶性限制了药物的体内吸收，增加了药物制剂开发的难度，增加了药物临床试验成功的风险。面对困难与挑战，众多的增溶手段与策略也应运而生，如通过粉碎或者微粉手段降低化合物的粒径以提高药物溶出速率，更甚者通过高能手段制备纳米晶药物，在一定程度上，兼顾提高溶解度和溶出；通过固态形式的筛选(如多晶

3、型筛选，选择亚稳定晶型，抑或成盐，共晶)，提高溶解度和溶出，更甚者可以通过破除晶体药物晶格的手段，采用固体分散体技术去达到增溶的效果；环糊精通过疏水的空腔可以与难溶性药物发生作用，提高其溶解度；脂质制剂，如微乳，纳米乳，甚至脂质体递送系统也在难溶性药物增溶中发挥巨大的作用。但是，从开发的难度上，固体分散体具有无法抗拒的物理稳定性问题：容易由热力学不稳定的无定形态自发转变为稳定的结晶态；脂质制剂体系之复杂,需要克服技术，理论，设备等三重大山；微粉仅仅在一定程度上起到药物破团的目的，粉碎粒度降低至Um级别，仅仅提高溶出速率，对于溶解度限制药物吸收的药物难以起到实质的作用。一般认为，纳米晶在100n

4、m以下，才可以提高溶解度；环糊精不太适合高剂量药物。75%药物的药物为弱碱性或两性药物,20%药物为弱酸性药物，仅有5%为中性药物。从实际考虑，通过成盐方式提高候选化合物的溶解度成为药物研发早期阶段的重要手段，且更具有性价比。此外，药物盐型的开发对降低新药研发成本、缩短产品上市时间、延长原形药物的专利保护期都具有重要的意义。接下来我们盘点有哪些容易被忽略的反离子，以及如何查询是否可用。2 .药物成盐机理根据IUPAC的定义，盐型的定义为“由阳离子和阴离子组合而成的物质”。对于药物分子成盐来说需要同时包含有一个离子化的药物活性成分和另一种反离子，同时为了保持电荷平衡，阴阳离子有一定的化学计量比。

5、酸性药物活性成分通常选择钠离子作为反离子来成盐，而对于碱性药物活性成分则通常选择氯离子作为反离子。药物的盐型具有以下显著优势：（1）合成与制备简便；（2）不仅可以对药物的溶解性进行改善，同时还可以改变物质的机械性能、引湿性、物理化学稳定性、毒性以及可加工性等。通常，药用盐形成的主要目标是提高水溶性，从而提高药物的生物利用度。在不影响其药理活性的情况下，规避药物分子不良特性（如水溶性差）的能力使得该技术特别有吸引力。通过成盐对药物理化性质的优化被研究者广泛使用，市售药物中超过50%的药物以其盐型进行出售。通过pKa理论可以对两种组分成盐或共晶的可能性进行预测.为了确保从酸性物质到碱性物质的充分质

6、子转移，当两种组分的PKa差值大于3时，一般倾向于形成盐型；当两种组分的PKa差值小于0时，一般易形成共晶；当两种组分的PKa差值介于。和3之间时，则需要通过表征判断为盐或者共晶。文献中报道了2个单位的差异是可以接受的。近年来，药药成盐/共晶受到了研究者的广泛关注，关于药药物成盐/共晶的研究也越来越多。!Acetate (17) Besylate (4) MBromide (24) LZ=BChIoride (279) ICitrate (14) Fumarate (9)I IGiuconate (2) Iodide MBIsethionate (2)Lactate (7)Malate (2)

7、JMaIeate (22) C=JMesyiate (22) ZZJMethyIsuIfate (2)Napsylate (2) Nitrate (9)Pamoate (4) 1Phosphate (14) Succinate (6)Ifitiifatft (39)IITartrate (20)Tosylate (2)Only used once (16)Citrate Fumarate Gluconate z IOdide / / IsethionateChlorideBromideIBesyIate Acetate I only used I once Tosylate TartrateS

8、ulfateMalate MesylateLactate Maleate Methylsulfateji- Succinate Phosphate Pamoate 、Nitrate Napsylate用于形成药用盐的阴离子的总体分布如图1所示。氯离子是最常见的用于形成弱碱性药物盐的阴离子。这主要是由于盐酸的低pKa值及其容易与弱碱形成盐的能力。图1橙皮书中用于形成弱碱盐的阴离子总体分布然而，挥发性盐酸的损失是弱碱离子需要面对的问题。其他强酸反离子由于PKa值低，如甲磺酸盐和硫酸盐，很容易形成盐，且甲磺酸盐的形式变得越来越普遍。用于与弱酸形成盐的阳离子的总体分布如图2所示。IIBenzathin

9、e(1)MCaIcium(12)C=ChoIinate(I)Diethanolamine(1)Diethylamine(1)1.ysine(1)IIMagnesium(2)Meglumine(5)iJPiPeraZine(1)Potassium(11)Procaine(1)1Silver(1)i=Sodium(131)Tromethamine(3)=Zinc(2)SodiumTromethamineBenzathine P-ZincSilr Procaine/ Potassium o./ PiperazmeZX / Meglumine, Magnesium 竺” Diethyiamme Die

10、thanolamineCholinateCalcium图2橙皮书中用于形成弱酸盐的阳离子的总体分布钠是迄今为止最常用的阳离子。然而，钠盐通常倾向于形成水合物并表现出吸湿性，因此在其合成过程中控制水含量非常重要。3 .统计最近十年新药上市申请(NDA)盐型反离子统计2013年7月至2023年7月FDAOrangeBook中NDA口服和IV用到的酸性反离子。从图3可以看到，近十年来口服途径用到的盐型包括醋酸、苯磺酸、氢澳酸、樟脑磺酸、盐酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、马来酸、富马酸、草酸、磷酸、丁二酸、硫酸以及酒石酸盐。图4为用于IV的药物盐型,从种类上要比口服途径少6种。IV用到的酸，葡萄糖酸

11、和甲磺酸在近十年的口服用药中没有出现。以上这些酸被视为在相应用药途径中可以被安全使用的酸。图3FDA橙皮书NDA口服药物盐型反离子分布图4FDA橙皮书NDA静脉注射药物盐型反离子分布4 .被忽略的酸性反离子一基于IID统计但如果图3和图4中的反离子在盐型筛选中表现不佳，无法得到满意的盐型。此时需要进行额外的盐型筛选，那么反离子可以根据HD进行选择。下面列出了在口服和IV途径下未使用过的酸性反离子，但有HD数据支持。对于此类酸形成的盐，需要在满足单日最大剂量下通过毒理试验。表IHD口服酸性反离子INGRrDllNI NAMIROUTfDOSAG, FOAMCAS NIIMIM RUNllMJ(C

12、TOI POWDCR FOR SOLUTIONPQC K8 PDORASC0*wC ACDNXCK)N POWOR IYOPHIuZfD SORSOLUTION&0617K POO RASC(WlCAC1。INTRAVt NOUSMXCnONSOUmON517PQ6CKfl POORASPARTIC ACIDINTRAVENOUSHjcnoNS68483OKYC7M1AIBENZO(C ACIDINTRAVENOUSINjECTION65850BSKNoW)MlMWRiCAOOINTRAVtNOU?KCY6 PoVMX比 IYoPHI必CLBRsOumoNl1SBoRiC Aaointrave

13、nousACTION SOLUTION100433S3R57ZH85D4Diatwzoic acidINTRAVENOUSIHMCTlON117964SUVC90MLKEDETlC ACOINTRAVENOUShxction Soiution600049G34HU7RV0RCACDINTRAVENOUSWMCBON POWOCR IYoPHlUZfD FOP SOLUTION641WjYrW7MHGENTlsIC ACK)intravenousINWcTIoM4907XVP36V9SO3THydroxyithylpiperintravnosHjci0N7365459RVV266Y19ONC A

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