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1、2024急性肾损伤的个体化治疗综述目的急性肾损伤(AKI)是由不同原因引起的复杂综合征,能够增加发病率和死亡率,因此是一种异质性很强的综合征,“一刀切的治疗方法可能行不通。本综述旨在探讨AKl个体化治疗策略的潜力。最新进展传统的AKI诊断是基于血清肌酊和尿量变化,但这两个功能性生物标志物有局限性。最近研究根据临床特征、生物标志物和病理生理途径,确定了不同的AKI表型。生物标志物,如胱抑素C、NGALTIMP2、IGFBP7、CCLl4和DKK-3,能预测AKl进展、肾脏恢复和预后。生物标志物指导的干预措施,如KDIGO集束化治疗,证明可改善特定患者肾脏预后。总结个体化的AKI治疗和相关研究越来
2、越重要,能识别不同的AKI表型并且具有潜在的精准干预能力。利用生物标志物和临床特征,医生可将患者分为不同表型,从而实现更个体化的治疗。这篇综述强调了个体化AKI治疗的潜力,但需进一步研究和大规模临床试验来验证这些方法的有效性。引言AKI是一种综合征,而不是一种疾病,因为它可以由不同的原因引起,包括脓毒症、手术和肾毒性药物。这种综合征的病理生理学很复杂,目前还没有完全了解。AKl是危重症患者的常见并发症,发病率从20%到50%不等,在不同患者群体中有所不同。过去缺乏标准化的定义,但现在KDIGO定义了AKI的诊断和分期,该定义基于血清肌酊和/或尿量变化。然而由于AKI生物标志物用于检测功能保留的
3、肾脏损伤(亚临床AK1),且这种损伤与远期不良预后相关,急性疾病质量倡议小组(ADQD提出了AKI的新定义,结合功能与损伤生物标志物。此外,作者还引入了一个反映亚临床AKr时期的新概念(IS-AKI)。患者潜在易感性也影响AKl的发生。包括慢性肾病、糖尿病和高血压在内的合并症与AKI风险增加有关。与未患AKI相比,AKl患者死亡率增加,ICU住院时间延长,医疗费用增加。过去几十年里,研究了几种药物和干预措施来预防或治疗AKI,但都没有成功。目前尚无专门的治疗方法。缺乏有效治疗的一个原因,可能是过去使用一刀切方法,不能解释这种复杂综合征的异质性。最近发现了AKI的不同表型,基于这些新数据,不太可
4、能找到一颗治愈所有AKl病例的灵丹妙药。因此,像其他医学领域(如血液学或肿瘤学)应用的个体化方法,可能会减少这种综合征的异质性,并确定对特定治疗有反应的AKI表型。使用新型肾脏生物标志物进行诊断,有望及时实施预防措施或特定治疗。这篇综述中,我们将提供AKI表型的全面概述以及个体化治疗方法的最新进展。AKl是一种复杂综合征,具有不同的病因和结局,需要个体化的治疗方法。最近研究已经根据临床特征、生物标志物和病理生理途径确定了不同的AKI表型。生物标志物如胱抑素C、NGALTIMP2、IGFBP7、CCLl4和DKK-3有望预测AKI的进展、肾脏恢复和预后。AKl干预措施,如KDIGO集束化治疗,已
5、证明能降低特定人群的AKI发生率。生物标志物已显示出指导AKl干预治疗的潜力。病理生理学AKI的特征是肾小球滤过率突然下降或/和肾小管损伤,这可能是由灌注不足、肾毒素和炎症介质等因素引起。这些病理生理机制不应视为独立存在,而应视为一个整体,相互影响。为了指导AKI的个体化治疗,确定AKI的诱发和持续机制至关重要。在危重患者中,AKI常因炎症反应加重而引起,通常由脓毒症、创伤或大手术引发。脓毒症仍然是ICU人群AKI的最常见原因。最近的研究已将焦点从脓毒症相关AKI的大循环改变引起肾血流量减少,转移到微循环改变。肾小球入球和出球小动脉之间的微血管分流,会对肾小球的生理功能产生负面影响,从而导致肾
6、小球率过滤降低。这些变化是由toll样受体的激活和多种细胞因子的释放导致的肾脏炎症引起的,细胞因子导致白细胞激活并聚集到炎症组织中。然而,最近的研究表明,AKI组织病理学改变,特别是脓毒症相关的AKI,通常不是很明显。尽管如此,但是一旦发生,通常代表肾功能不全持续存在。炎症以及大血管灌注不足引起的微循环改变可导致活性氧的形成,进而通过DNA损伤和连续凋亡或直接坏死对肾细胞造成损伤。AKI表型分析在危重患者中,常见的几种综合征,包括急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、心力衰竭、澹妄等。所有这些都可能由不同因素引起,受不同的易感性影响,并且有多种不同的临床表现,导致这些综合征有机会表型化。表型可以看作是一
7、种疾病的外在特征。就AKI而言,有不同的临床表现(例如,尿少与肌酊升高)、转归和严重程度。这些特征为进一步将AKI群体细分为亚表型提供了机会,就像其他疾病那样。根据这一定义,亚表型代表的患者群体,具有相同的临床特征、易感性,如流行病学特征、生物标志物、转归或对某些干预措施的反应。然而,内表型是指某种综合征的特定病理生理过程,意味着一种临床表型可以由不同的内表型引起。这一定义已经在其他综合征中得到很好认定,并成为不同医学领域精准治疗的基础。AKl及其表型之间复杂的相互依赖关系如图1所示。图1所示,生物标志物、AKl及其表型之间的复杂关系。患者相关因素影响AKI的发展及其病程。然而AKI的临床趋势
8、可以包括在表型定义中。生物标志物一方面可以用于AKI的表型分类,也可以用于AKI的预测。最后,所有这些努力都是为了指导AKI治疗基于临床特征的亚表型研究对综合征进行亚表型分型的目标,应该始终是获得对综合征本身更细致的观点,加深对病理生理学的理解,并能够在异质性较小的人群中研究治疗效果。这种方法即所谓的富集,最近已经有相关综述。目前根据KDIGO标准对AKI进行的分类,仅基于肌酊升高和尿量减少,是一种广义的分类,其优点是易于应用于许多情况。然而,它也有缺点。虽然将AKI的严重程度分为三个阶段,但没有考虑AKI的时程性,也没有考虑肾脏恢复或复发性AKI发作的临床走向。如果只关注基线肌酊的增加,可能
9、会丢失重要的信息,并对AKI应用过于笼统的观点。与此相一致的是,多项研究表明,早期肌酊升高速度也可用于AKl亚表型,并且速度增加与较差的预后相关。然而,不仅仅是AKI的早期阶段提供了对AKI表型进行亚分类的依据。最近的一项研究根据肌酊升高趋势确定了AKI的亚表型。作者将患者分为两组,一组肌酊在72小时内下降,另一组肌醉持续升高超过72小时。早期肾脏恢复并在72小时内肌酢下降与死亡率降低相关。Kellum等根据AKI的持续时间和复发情况,确定了AKl后恢复的不同亚型。确定了五种不同的AKI恢复模式:早期持续逆转(不到7天AKI持续恢复)、晚期逆转(超过7天AKl持续恢复、但在出院前)、AKl完全
10、恢复但出院前复发、AKl未完全恢复但出院前复发,以及AKI没有任何恢复。随着AKI持续时间的增加,死亡率随之增加。早期持续逆转的总生存率最高,而没有恢复的总生存率最低。例如,在90天死亡率中,早期持续逆转的死亡率为3.5%,晚期持续逆转死亡率为10.5%,恢复后复发的死亡率为13.6%,未恢复但复发的死亡率为49.9%,未恢复的死亡率为53.4%,差异有统计学意义。之后的随访研究证实了这一发现,表明AKI持续时间越长,需要更频繁地肾脏替代治疗(RRT),死亡率更高。ADQI在最近的共识报告中纳入了这一证据,并定义了暂时性(48小时)和持续性AKI(48小时)。AKI亚表型的生物标志物仅仅根据临
11、床特征来定义AKl是不够的,因为肌酊和尿量这两种功能生物标志物存在一些局限性。基于生物标志物对疾病进行分类,已经在不同领域显示出可喜的结果。肿瘤学中的生物和遗传标记物已经得到应用,可以指导更个体化的治疗。近年来,在AKI领域采用这种方法,产生了大量的研究。AKI的生物标志物包括胱抑素C、中性粒细胞明胶酶相关运载脂质蛋白(NGAL)、肾分子(KIM)-1、基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)-2、胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)7、不同的白细胞介素和其他检测或反映损伤的分子。一些研究表明,NGAL水平升高预示着AKl进展、RRT的需求和死亡率增加。然而,NGAL也有一些局限性,因为该标志
12、物在慢性肾脏疾病患者中也会升高,在没有肾脏损害的全身炎症反应中也可以检测到NGAL水平升高。此外,NGAL还可用于检测无功能丧失的肾损害(亚临床AK1),提示死亡率增加。胱抑素C也是一种功能性生物标志物,已广泛使用,可用于计算肾小球滤过率。胱抑素C分子量小,在肾小球中自由滤过,在肾小管几乎完全重吸收(99%)。多项研究表明胱抑素C也可预测AKI进展。TlMP2和IGFBP7是参与细胞周期阻滞的两个标志物,用于检测肾脏应激。TIMP2和IGFBP7可用于预测不同队列AKl的进展。与NGAL相反,TIMP2和IGFBP7不受并发症的影响。与AKI严重程度相同、但TIMP2和IGFBP7水平未升高的
13、患者相比,IMP和IGFBP7水平升高的AKl患者,预后更差。生物标志物也用来预测肾脏恢复。C-C基序趋化因子配体(CCL)14和dickkopf(DKK)-3可以区分持续性和暂时性AKIo这两种分子都是肾纤维化的标志物,认为是肾脏恢复的一个重要因素。一些研究已经确定CeLl4是预测持续性AKI的有效生物标志物。目前正在研究其他一些生物标志物来区分持续性和短暂性AKIo基于现有的证据,关于生物标志物使用的建议,在最近的ADQI共识声明中有相关推荐。建议使用生物标志物检测亚临床AKr(IS期),在不发生功能损失的情况下检测肾脏损伤。此外,ADQI建议进一步将AKI分为生物标志物阳性AKI和生物标
14、志物阴性AKIoAKI表型分析的局限性生物标志物对诊断AKl和确定临床转归是有用的。然而,在使用生物标记物进行表型分析时需要考虑它的局限性。由于并发症和药物等因素,生物标志物的准确性可能会有所不同,对生物标志物浓度变化的研究有限。研究应侧重于建立有效的临界值和标准化的测定技术,以便在不同的临床场景中获得一致和可靠的结果,就像对TIMP2*IGFBP7所做的那样。最后,生物标志物的识别能力仅是管中窥豹,然而AKl是一种复杂综合征,有不同的发展趋势。生物标志物应结合临床表现和其他工具一起诊断。AKI的个体化治疗预防是AKl最好的治疗,因为没有可行的治疗方法。下文中,我们将探讨如何以更个体化的方式来
15、解决这个问题。未来AKI治疗的可能路径如图2所示。*ft9-UHattIaKXyK3ut*a&)给na鲂芦眼r*t.eA住ICU金CIf报的述*,图2传统AKI治疗途径与未来可能的新型治疗途径比较当前的管理标准刀切吗?KDIGO指南建议对有AKI风险的患者实施一系列支持措施,包括密切监测肾功能,优化血流动力学和容量状态,实施功能性血流动力学监测,避免高血糖(目标范围IlO-150mg/dl),并尽可能避免使用肾毒性药物。然而所有这些干预措施都与重大潜在风险相关。例如,对血糖水平进行更严格的限制;可能导致危及生命的低血糖症;血流动力学监测的实施与感染和出血风险增加有关;识别进展的AKl高危患者,
16、可获得更有针对性的治疗方法和更好的资源分配。虽然KDIGO指南建议在AKI高风险患者中实施集束化治疗,但研究表明,这些措施在日常实践中并未实施。更个体化的方法过去已经出现了一些更个体化的AKl治疗方法,血管加压药的差异化使用就是例子。虽然广泛认为去甲肾上腺素是标准的血管加压药,但可能并不适用于所有情况。最近一项研究表明,心脏手术后肾素水平的升高,与发生血管麻痹和AKI的风险增加有关,据推测肾素水平升高是内源性血管紧张素11缺乏的结果,其基础是血管紧张素转换酶(ACE)活性降低。因此使用外源性血管紧张素II作为血管加压剂可能具有积极作用,可以预防血管麻痹和AKI的发生。血管加压素,另一种临床可用的血管升压药,是另一种更个体化治疗方法,在降低心脏手术后AKl发生率方面显示出良好的效果。最近研究表明,不同的AKl亚表型,其对血管加压