2023年脑小血管病研究进展.docx

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1、2023年脑小血管病研究进展脑小血管病（CSVD）导致约25%的缺血性卒中、大多数老年人（65岁）的脑出血和血管性认知障碍，临床上常表现为活动能力下降、步态不稳、睡眠障碍和情绪障碍等1。影像学主要依靠磁共振成像（MRI）的特征来定义CSVD,包括腔隙性梗死（LIX白质高信号（WMH）、脑微出血（CMBX血管周围间隙（PVS）和脑萎缩等。下面将对2023年CSVD基础和临床两个方面的研究进展进行综述。一、STRIVE-2对CSVD影像学征象的更新2023年5月，基于CSVD影像学诊断领域的进展，血管性改变神经影像标准化报告组织（STRIVE）对STRIVE-I标准进行更新，并发布了新的STRVE

2、-2标准2。STRIVE-2标准包括9个方面：（1）近期皮质下梗死（RSSI）:近期在单侧穿支小动脉区域发生梗死的神经影像学证据，影像学特征和临床症状与前几周（约3周）内发生的病变一致。（2）腔隙（推测为血管来源）:直径达15mm的圆形或卵形、皮质下、充满液体（与脑脊液信号相似）的腔体，可能是近期皮质下小梗死、皮质下小出血、偶发DWI阳性病变或WMH空洞导致的终末组织损伤。（3）WMH（推测为血管来源）:FLAIR和T2加权图像上大小不等，位于脑白质区域的高信号(信号与脑脊液不同)。除非明确说明，不包括皮质下灰质或脑干病变。如果深部灰质和脑干高信号也包括在内，则统称为皮质下高信号。(4)PVS

3、:伴随血管通过灰质或白质,具有圆形、椭圆形或线性形状的充满液体的空间(取决于切片方向)，与脑脊液信号相同。垂直于血管层面成像时，直径通常不超过2mmo(5)CMB:T2或其他磁敏感的MRI序列上伴有相关的小信号空洞区域(通常为25mm或有时10mm(6)皮质表面铁沉积(CSS):T2或其磁敏感的MRI序列上位于浅表皮层内线样低信号，可局限于单侧脑回和邻近脑沟，或偶尔更广泛地累及多个大脑区域。(7)脑萎缩：脑容量损失，与特定的肉眼局灶性损伤(如外伤或梗死)无关。因此，除非明确说明，否则局灶性损伤不包括在此。(8)小血管综合评分(SSVDS):一组公认的小血管疾病标志物,用于将小血管疾病脑负荷总结

4、为单个指数、评分或单一结构。(9)皮质微梗死(CMI):在T1加权上表现为低信号、在T2加权或FLAIR上表现为高信号、在T2加权MRI上表现为等信号的，定义为严格位于皮质，大小上限为4mm的小病灶。此外，偶发DWI阳性病变即不伴局灶性神经功能缺损症状，仅MRl表现为DWI高信号、ADC低信号，横断面直径为20mm或更大的病变被STRIVE-2归类为潜在的CSVD影像学征象STRIVE-I发布以来的10年中，随着对CSVD认识的逐渐深入，我们发现了新的CSVD特征以及结构和功能生物标志物,这加速了我们对CSVD病理生理学和神经退行性变的血管原因的理解，并使预防和治疗的机会越来越近。可以期待未来

5、十年进一步的研究和发展。二、PVS基因组学研究揭示了CSVD早期发病机制2023年4月17日，NatureMedicine发表了题为Genomicsofperivascularspaceburdenunravelsearlymechanismsofcerebralsmallvesseldisease的论著。该文章对多达40095例参与者进行的全基因组关联研究揭示了24个全基因组显著的PVS风险位点,并且这些风险位点主要在白质中引。该团队的研究结果表明，年轻和老年患者的PVS有着共同的分子机制。这证实了最近描述的WMH风险变异与20岁时MRl检测到的白质微观结构变化的关联4。PVS风险位点在参与

6、早发性脑白质营养不良及胎儿脑血管内皮细胞表达的基因中显著富集，参与发育过程。在自发性高血压卒中易感大鼠中模拟CSVD发现,大鼠在出生时内皮细胞功能障碍,包括紧密连接减少，以及少突胶质细胞成熟和髓鞘形成改变5。在年轻人最重要的白质PVS风险位点中QPAl携带导致常染色体显性遗传性光学萎缩的突变,有时与多发性硬化样疾病、帕金森综合征和痴呆有关。这些观察结果证实了早期生活因素与老年人CSVD严重程度的流行病学相关联。这是第一项使用全面的基因图谱策略和广泛的生物信息学随访来探索PVS遗传决定因素的研究。随着基于人工智能的PVS量化计算方法的不断发展，未来的基因组研究可能会有更大的能力来检测遗传关联，从

7、而能够研究PVS总体积的基因组学，解释单个PVS体积、宽度、长度、形状的差异6。该团队的研究结果提供了对PVS在整个成年生命周期中的生物学及其对CSVD病理生理学的贡献的见解,并有可能为CSVD的预防试验提供药物靶点优先排序。三、遗传性CSVD研究进展2023年3月16日发表在ACTANeuropathologica上的”MUtationSinARHGEF15causeautosomaldominanthereditarycerebralsmallvesseldiseaseandosteoporoticfracture7JgilTARHGEF15基因是与常染色体显性遗传性CSVD相关的致病基因

8、，并且临床影像学和病理结果显示，所有的ARHGEF15突变携带者都出现了严重的骨质疏松症甚至骨质疏松性骨折。体外实验表明，ARHGEF15突变通过抑制成骨细胞中的Wnt-catenin信号通路,导致RhoAROCK2失活诱导的血管平滑肌细胞和内皮细胞F-肌动蛋白细胞骨架紊乱和成骨细胞功能障碍。Arhgefl5-e(V368M)1转基因小鼠出现CSVD样病理和行为表型，并伴有严重的骨质疏松症。该团队的研究结果提供了强有力的证据，证明ARHGEF15基因的功能丧失突变会导致CSVD伴有骨质疏松性骨折。我国陆正齐教授团队于2023年9月8日于Microbiome上发表了题为“Gutmicrobese

9、xacerbatesystemicinflammationandbehaviordisordersinneurologicdiseaseCADASlL的研究论文8。CADASIL全名为伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病，是由N0TCH3突变引起的最常见的单基因遗传性CSVD,发病率约为3/10万，早期临床表现主要是偏头痛和焦虑抑郁，中年之后表现为卒中和血管性痴呆等，具有早发病、高致残率和高经济负担的特点。团队研究了CADASIL患者队列和健康对照队列的粪便宏基因组、粪便代谢组、血清代谢组、神经递质和细胞因子。综合组学研究表明，CADASIL患者的微生物群组成和功能发生了变化，

10、细菌辅酶A、硫胺素和黄素合成途径的丰度被耗尽，以谷氨酸/GABA（4-氨基丁酸）比率为代表的神经递质平衡被破坏，这与两种主要消耗GABA的细菌M.elsdenii和E.siraeum的丰度增加一致。基于肠道微生物种类、血清细胞因子和神经递质的随机森林分类显示，CADASlL具有很高的预测性，AUC=0.89o四、CSVD免疫学机制研究进展我国中山大学蔡蔚副研究员和陆正齐教授团队于2023年7月4日在NatureCommunications发表了题为nMacrophagelineagecells-derivedmigrasomesactivatecomplement-dependentblood

11、-brainbarrierdamageincerebralamyloidangiopathymousemodel”9的论著。本研究首次在脑淀粉样血管病（CAA）的患者中发现，吞噬A40的巨噬细胞产生迁移小体，并且在细胞模型和CAA的动物模型中证实了这种迁移小体可以破坏血脑屏障完整性，加剧CAA的病情进展。深入探索发现，A40诱导巨噬细胞产生的迁移小体通过CD5L促进血管内皮细胞的补体依赖的细胞毒效应进而破坏血脑屏障。由此提出，巨噬细胞的迁移小体是一个具备潜在研究价值的分子靶标，其在CAA病灶脑组织中具有血管黏附活性、促进补体激活及血脑屏障损伤的作用。研究首次阐明了CAA的相关发病机制，为未来C

12、AA的临床治疗提供了精准的干预靶点。五、CSVD危险因素、临床病程与痴呆的关系2023年4月19日，TheAmericanJournalofPsychiatry发表了,CerebralSmallVesselDiseaseProgressionandtheRiskofDementia:A14-YearFollow-UpStUdy,指出基线CSVD严重和CSVD进展均与全因痴呆风险增加独立相关。研究表明,CSVD进展先于痴呆，并可能因果促进其发展。由此推断，减缓CSVD进展可能会延迟痴呆的发作10。2023年8月1日发表在NeUroIogy上的基线代谢组学特征与卒中和痴呆以及CSVD影像学标志物的

13、关联研究指出，较低的载脂蛋白、胆固醇、游离胆固醇、胆固醇酯、脂肪酸、脂蛋白颗粒浓度、磷脂、甘油三酯和总脂质与弥散张量MRI白质微观结构损伤增加有关。此外，较低的氨基酸和脂肪酸水平以及较高水平的酮体与全因痴呆的风险增加有关。在纵向分析中发现，大高密度脂蛋白（HDL）和超大高密度脂蛋白中脂蛋白亚类水平的增加与白质微结构损伤的增加以及所有卒中和全因痴呆的风险增加有关；而中小高密度脂蛋白中的脂蛋白亚类与白质微观结构损伤减少以及所有卒中和全因痴呆的风险降低有关。这项研究证明，HDL与卒中和痴呆及其亚型的关联方向和程度取决于HDL中脂蛋白亚类的大小。然而由于代谢物之间的强相关性MR-PRESSo表明，在6

14、8%的代谢物-结果关联中，存在显著的水平多效性，这在因果估计中引入了实质性的扭曲。这使得难以评估已确定的因果关系是真实的还是虚假的，因此我们应谨慎对待这个研究结果。然而这项研究依然有几个重要的临床意义：首先，这项研究为卒中和痴呆的代谢途径提供了新的见解。因为改变特定代谢物的水平可能有助于降低血管相关疾病的风险，这可为饮食干预或新疗法的开发提供信息。其次，临床医生可能能够利用这些发现来预测哪些患者最有可能患上卒中和痴呆，并提供个性化的治疗计划。六、CSVD的治疗取得突破性进展2023年5月24日发表在JAMANeurology上的单硝酸异山梨酯和西洛他嗖治疗症状性CSVD患者的研究发现，单硝酸异

15、山梨酯可减少复发性卒中和认知障碍，西洛他嗖可减少依赖性，单硝酸异山梨酯联合西洛他嗖治疗可减少不良血管、依赖性和认知结局的综合结果11。该二期随机临床试验证实了在腔隙性缺血性卒中患者中，应用刺激一氧化氮和前列环素通路药物的可行性。多年来,单硝酸异山梨酯和西洛他嘤均已广泛用于缺血性心脏病、外周血管疾病或动脉粥样硬化血栓栓塞性卒中的二级预防，其安全性已知且可接受。尽管担心这些药物引起的不良反应会阻碍依从性，但大多数患者仍能坚持试验（服用分配药物的50%）1年。这是第一个在腔隙性卒中或CSVD患者中探索长期一氧化氮供体药物治疗效果的研究,并且该试验结局的影响是在没有血压变化的情况下实现的。总结由于我们

16、对CSVD的病理生理学的理解有限,导致针对CSVD的治疗缺乏针对性。在现有生物标志物研究(主要是基于神经影像学的研究)的支持下，一种最新的CSVD进展框架提出1,早期内皮功能障碍会导致血脑屏障破坏，液体和有毒血浆蛋白渗漏到血管介质和周围组织，继而影响血管反应性、周细胞功能、少突胶质细胞增殖和血管周围液体引流途径。更好地了解这些过程的分子途径可能会为药物治疗找到新的靶点。目前的证据表明，这些分子过程与内皮功能障碍、一氧化氮合成、血脑屏障完整性、细胞外基质的维护和修复(如基质金属蛋白酶及其抑制剂)、氧化应激、机械应激、血栓形成和炎症有关12。本文重点介绍了2023年该领域令人振奋的一些工作，希望能推动该领域继续向前发展。参考文献：1 WardlawJM,SmithC,DichgansM.Smallvesseldisease:mechanismsandclinica