急性曼陀罗中毒诊断与治疗中国专家共识2024.docx

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1、急性曼陀罗中毒诊断与治疗中国专家共识2024曼陀罗(daturastramoniumL)泛指茄科曼陀罗属(daturaSP)植物，草本或灌木，原产于中美洲，现遍布全球。曼陀罗含有多种苴若类生物碱，如阿托品、东葭若碱、苴若碱等。这些生物碱均能与M胆碱受体可逆性结合，竞争性抑制乙酰胆碱，阻断节后胆碱能神经支配的M胆碱受体，导致中毒患者口干、瞳孔扩大、心率加快、体温升高、幻觉等一系列临床表现，统称为抗胆碱能综合征(anticholinergicsyndrome)o每年全球各地都有曼陀罗中毒的报道，我国将其列为毒性中药管理品种。曼陀罗中毒以神经精神症状为主口-2,患者及其家属无法提供曼陀罗暴露史时，急

2、诊医护人员易误诊为卒中、脑膜脑炎、甲醇中毒等。为了提高诊治水平，中华预防医学会中毒控制分会组织专家按照共识制定规范3撰写了急性曼陀罗中毒诊断与治疗中国专家共识。推荐建议1：对于曼陀罗中毒患者，应尽早警觉抗胆碱能综合征，并仔细询问病史、曼陀罗暴露史，降低或避免误诊、漏诊或延误治疗的风险。1流行病学曼陀罗中毒常因误用导致4o曼陀罗的茎、叶和种子等部位与某些食材或药材有相似之处，容易被混用或误食造成中毒。经口摄入是最常见的中毒途径，包括误食曼陀罗的种子、叶或花、含有曼陀罗粉末的食物或药材5o在欧美被用做致幻剂滥用6z在亚洲国家做药用、或用曼陀罗泡酒和泡茶7电商的发展提高了不常见物质的易获得性，曼陀罗

3、中毒风险随之提升7o其他中毒途径如呼吸道吸入、眼部和皮肤接触等，则较为少见。推荐建议2:曼陀罗中毒最常见的中毒途径是经口摄入。使用主题词daturap。is。ning、曼陀罗中毒、洋金花中毒:搜索PubMedsEmbasexWebofScience.万方、知网、维普等数据库中2020年前的中、英文文献。排除无全文、摘要无效和重复的文献后，最终纳入了325篇曼陀罗属中毒的个案报告和回顾性病例系列研究。这些文献共报道了4343例曼陀罗属中毒病例，19例死亡,病死率约0.44%o最早的文献发表于1794年。中国病例最多(1793例)，其中一起工厂中毒事件占645例8;美国次之(1501例)，其中加利

4、福尼亚中毒控制系统(CaIifOrniaPoisonControlSystem,CPCS)数据库统报道1240例。曼陀罗中毒的患者年龄以2039岁(46.85%)和20岁及以下(41.61%)为主,男性多于女性，比例为1.84:1。Ronald等10报道了2019年乌干达一起食物中毒事件。293人出现意识模糊、头晕、抽搐、幻觉、腹泻或呕吐等症状，5人死亡。可疑污染物是强化玉米大豆混合物。检测发现样品中含有阿托品/东其若碱。分子鉴定发现样品中含有特征性曼陀罗的DNA片段。2药理学和毒理学植物学描述：曼陀罗，茎直立，淡黄至深紫色。叶柄26cm,叶片520CmX45cm,椭圆形或长圆形；叶脉46对，

5、叶面呈深绿色，背面呈浅绿色。花漏斗形，白色、淡黄色或淡紫色，直立生长，花冠14-20cm,花梗ICm,花萼呈管状(49cm),花药11.2cmo果实是静果,有柔软的刺，直径3cm,含有多达200个种子，种子肾状(23mm)被压碎或挤压时，气味难闻。每年312月开花结果，富含钙质、水分充足的碱性土壤更适合曼陀罗生长，中国各省区均有分布，常见于中国南部和西南部11。药理学：本草纲目记载，曼陀罗辛、温、有毒，可治疗脸疮、脱肛等，也可作麻醉药。曼陀罗具有抑制汗腺分泌和肌肉松弛的作用，古人称之为蒙汗药”。现代研究发现，曼陀罗含有496种化合物12z如内酯、生物碱、黄酮类、菇类、苯丙烷类、类固醇、氨基酸、

6、芳羟和脂肪族等。这些化合物具有多种药理作用,如抗菌、抗哮喘、抗炎、抗氧化、镇痛、杀虫、抗癌、细胞保护和伤口愈合作用等。因此，曼陀罗曾被广泛用于治疗溃疡、炎症、伤口、风湿病、痛风、瘀伤、坐骨神经痛、发热、牙痛、哮喘和支气管炎等。毒理学：曼陀罗中含有多种其若类生物碱，主要有阿托品、东苴若碱和食若碱。阿托品可以通过胎盘屏障，与血浆蛋白结合率低（约44%）,主要代谢产物有去阿托品、阿托品氧化氮、托品碱和苴若酸。阿托品肌肉注射后，12h内约80%的药物经肾脏排泄，其中1/3为药物原型,其余的为水解产物和葡萄糖醛酸结合物。东苴若碱可穿过胎盘和血脑屏障，并可与血浆蛋白可逆地结合；少于总剂量5%的药物原形经尿

7、排泄。食若碱经舌下给药和口服给药可完全吸收；一旦被吸收，硫酸苴若碱会迅速随血液分布于全身，可通过血脑屏障和胎盘屏障。曼陀罗中毒主要累及肝脏、肾脏、心脏和大脑口3,其毒性常超过药理作用14o用曼陀罗叶子和种子的提取物处理大鼠，发现能够增强大脑运动活动，加重僵硬症状，拮抗上睑下垂，缩短巴比妥类诱导的睡眠时间15;诱导行为缺陷、额叶内侧皮质和海马神经元变性16o这是因为曼陀罗生物碱通过竞争性阻断乙酰胆碱在中枢和周围的毒蕈碱受体，以及副交感神经系统的末端器官，引起抗胆碱能综合征。毒蕈碱型受体分布在中枢神经系统、外分泌腺、心脏、平滑肌和眼睫状体的外周节后胆碱能神经。这种生物碱对人类和动物都有毒性,能抑制

8、认知、运动协调和知觉；抑制汗腺、唾液腺和黏膜腺的分泌才卬制窦房结的迷走神经导致窦性心动过速，影响瞳孔、胃肠道和膀胱的平滑肌功能。推荐建议3:曼陀罗生物碱具有抗胆碱能作用，通过阻断乙酰胆碱在中枢和周围的毒蕈碱受体，导致抗胆碱能综合征的发生。抗胆碱能综合征的临床表现包括中枢神经系统的兴奋或抑制、唾液腺和汗腺的分泌减少、心率加快、瞳孔扩大、视力模糊等，主要涉及副交感神经系统的末端器官和外周节后胆碱能神经的功能障碍。曼陀罗全株含有生物碱，种子毒性最强17o在成熟期末期，全株生物碱含量达到高峰18表2显示了不同时期、不同部位的曼陀罗中阿托品和东箕若碱的含量19o阿托品的致死剂量与个体的敏感性、用药途径、

9、用药时间等因素有关，一般来说，大剂量(12mg)可兴奋延髓呼吸中枢；更大剂量(25mg)可兴奋大脑，出现烦躁不安、多言等现象；中毒剂量(10mg以上)可出现幻觉、方位感障碍及惊厥等；重度中毒时则出现昏迷；成人最低致死量为80130mg,儿童致死量为Iomg。每粒种子约含阿托品0.1mg,每50-100粒种子含阿托品36mg20;每克种子大概125粒，含2.9mg阿托品和0.5mg东食若碱21。干叶的毒性比鲜叶小，但仍具有危害。曼陀罗的生物碱含量受多种因素影响，如植物属性、部位、土壤肥力、盐度、硝酸盐含量，以及倍性水平22和二氧化硅纳米颗粒23等。因此，曼陀罗中毒的严重程度不一定与曼陀罗的暴露剂

10、量成正比6o推荐建议4:曼陀罗的毒性随植株部位、生长阶段和生长环境的不同而异。阿托品是曼陀罗的主要毒性成分，每粒种子约含OJmgo阿托品最低致死量成人为80-130mg,儿童为10mgo3临床表现曼陀罗中毒表现与摄入剂量有关。T殳在摄入后14h内出现症状，可持续2448h24o儿童对曼陀罗更敏感，摄入种子38粒即可中毒。最早和最典型的临床表现是抗胆碱能综合征，即皮肤和黏膜干燥、潮红,以及瞳孔扩大和窦性心动过速等。这些症状和体征，可以用10个首字母为D的英文单词/词组来描述25o口干(drynessofmouth).言语含糊不清；吞咽困难(dysphagia);瞳孔散大(dilatedpupil

11、s);复视(diplopia);皮肤干燥(dryhotSkin)、潮红和高热；醉酒步态(drunkengait).共济失调、反射亢进和抽搐；澹妄伴幻觉(deliriumwithhallucinations)、激越、健忘症和语无伦次妄想(delusions);排尿困难(dysuria)、尿潴留和膀胱扩张;死亡(death)之前，可能出现心动过速、心律失常、昏迷和呼吸抑制等情况。推荐建议5:患者出现瞳孔扩大、皮肤干燥潮红、口干、心动过速、幻觉和意识模糊等类似阿托品中毒的临床表现时，应考虑抗胆碱能综合征的可能性。3.1 呼吸系统最初出现呼吸急促，随之出现迷走神经的抗毒蕈碱作用、精神运动性激越和澹妄等

12、。还可出现癫痫发作、通气不足，这是抗毒蕈碱作用的支气管扩张和气道干燥所致。在较高剂量下，还会出现呼吸抑制和呼吸停止。有报道，一例男童摄入曼陀罗种子后，发生急性呼吸窘迫综合征，数日后因低氧血症死亡26。3.2 神经系统东苴若碱和阿托品通过血脑屏障作用于中枢神经系统，可出现神经精神症状，引起澹妄和幻觉（视觉和听觉）、精神运动性激越、头晕、眩晕和癫痫发作27o严重者，可出现昏迷21、去大脑强直28o周围神经系统方面，抗毒蕈碱作用导致瞳孔扩张、视力模糊和畏光。有报道，一例5岁男童误服曼陀罗出现格林-巴利综合征和呼吸衰竭29o此外，还会出现体温过高和口干等。3.3 心血管系统阿托品和东食若碱阻断迷走神经

13、对窦房结副交感神经的电活动，从而导致了窦性心动过速，提示抗胆碱能综合征。不伴有结构性心脏病的情况下,此种类型的心动过速很少导致危及生命的心律失常。此外，还可导致外周血管扩张，出现面部潮红和皮肤温暖干燥等。3.4 消化系统呕吐是一种常见症状。因抗毒蕈碱作用会影响胃肠动力和胃排空速度，胃肠道蠕动下降伴肠鸣音丧失30,甚至出现便秘。有报道，误食Id后仍腹胀明显，CT表现为胃明显扩张及黏膜下层水肿31。一例4岁半幼儿意外摄入曼陀罗后，出现了暴发性肝衰竭，但经过紧急亲体肝移植、机械通气等对症支持治疗后康复出院。肝脏的组织病理学检查显示中心小叶性出血性坏死和微泡性和大泡性脂肪变性32,但肝毒性的机制尚不清

14、木木to3.5 泌尿和代谢系统尿潴留是一种常见症状。有报道，曾有一名8岁儿童因误食曼陀罗，发生横纹肌溶解和暴发性肝炎33。3.6 其他进行曼陀罗园艺和收割时，如果曼陀罗汁液不慎接触到眼睛，可导致单眼或双眼瞳孔散大、视物模糊等临床表现34。瞳孔散大通常是自限性的，可在1周内消退。4实验室检查及辅助检查尽管曼陀罗中毒的症状和表现较为典型，但是常规实验室检测并不能检测出曼陀罗。因此，实验室检测的主要目的是为了鉴别诊断和排查是否存在继发性脏器损害。4.1 基本检查常规检查：血常规、尿常规、血糖、电解质、肝功能、肾功能、肌酸激酶、肌红蛋白、凝血功能、血气分析等；心电图：某些抗胆碱能药物会阻止钠通道，引起

15、QRS或QTc间期的传导异常；影像学检查：头卢页CT或MRl等，排查其他原因引起的意识障碍。4.2 毒素检测收集患者中毒后36h内的胃内容物、血清、尿液，以及可疑摄入植物样本，并尽量进行定量检测35。通常来讲，尿液中的毒物浓度高于血液。血液中检不出生物碱时，尿液中还有可能检出。因此，在曼陀罗摄入量少或采样时间长的情况下，更应关注尿液检查。目前，阿托品等生物碱的检测技术主要有化学显色法、液相色谱法、毛细管电泳法、气相色谱串联质谱法以及液相色谱串联质谱法等36-38o4.3 物种鉴定对可疑样本采用两种方法鉴定，形态学鉴定和分子生物学鉴定。形态学鉴定是由植物学家或植物识别软件根据样本的外观特征进行鉴定，适用于完整或较大的样本。分子生物学鉴定是利用样本的DNA进行测序，适用于残片或粉碎后的样本。分子生物学鉴定技术已经普及，是目前对植物样本进行鉴定的最有效的办法。5诊断和鉴别诊断诊断：急性曼陀罗中毒的临床诊断流程（见图1）,主要包括以下四个部分：6.1 暴露史急性曼陀罗中毒的重要线索。询问患者是否有接触曼陀罗种子、花、茎或其制品等，以及接触的时间、数量和途径等。必要时调查现场。6.2 抗胆碱能综合征的识别和筛查观察患者是否有抗胆碱能综合征的临床表现，如瞳孔扩大、皮肤干燥潮红、口干、心动过速、幻觉和意识模糊等。如果不确定，可用毛果芸香碱滴眼液和毒扁豆碱注射液筛查