2023乙型肝炎病毒标志物临床应用专家共识（完整版）.docx

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1、2023乙型肝炎病毒标志物临床应用专家共识(完整版)摘要临床实践中，乙型肝炎病毒标志物主要用于诊断感染、监测疾病进展、评估慢性乙型肝炎治疗应答，以及在临床试验中评估新型抗病毒药物的疗效。结合近年来慢性乙型肝炎抗病毒治疗的研究进展和临床诊治实际需求，中华医学会肝病学分会基础医学与实验诊断协作组制订此专家共识，对经典及新型乙型肝炎病毒实验室检测相关标志物的临床应用进行证据总结和要点推荐，旨在指导其规范、合理的临床应用。乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染是我国肝硬化和肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)的主要病因，科学、规范应用HBV标志物是提升

2、其诊治水平的基石。经典的病毒标志物包括血清学标志物如乙型肝炎表面抗原(hepatitisBsurfaceantigen,HBsAg)及其抗体(抗-HBS)、乙型肝炎e抗原(hepatitisBeantigen,HBeAg)及其抗体(抗-HBe)和乙型肝炎核心抗体(抗-HBC),以及分子生物学标志物如HBVDNA、基因型及其突变检测等。近年临床对血清学标志物定量检测和HBVDNA高敏检测的需求不断增加，同时，有关HBV全新标志物如前基因组RNA(pregenomicRNA,pgRNA)和乙型肝炎核心相关抗原(hepatitisBcore-relatedantigen,HBcrAg)应用的报道也陆

3、续出现。HBV标志物主要用于临床实践中诊断HBV感染、监测疾病进展、评估治疗应答，以及在临床试验中评估新型抗病毒药物的疗效。本共识在新发布的慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）1基础上，对经典及新型HBV实验室检测相关标志物的临床应用进行证据总结和要点推荐，旨在指导其规范、合理的临床应用。循证医学证据的检索与评价和推荐意见的形成：首先，根据共识相关临床问题进行数据检索，数据库包括PUbMed、中国知网和万方数据库，文献种类包括系统评价/meta分析、随机对照试验（randomizedcontrolledtrial,RCT）.观察性研究及病例系列研究等，检索时限均从建库至2023年3月1日。运用

4、AMSTAR、Cochrane手册和ROBINS-I等工具，分别对系统评价、RCT研究及非随机对照研究等进行质量评价。然后，筛选出共识要点，通过在线问卷与邮件沟通等方式，充分评价证据并采纳专家意见，形成最终的共识要点及其证据等级与推荐强度。本文中共识要点的证据等级分为A、B和C三个级别，推荐强度分为1和2两个级别，见表1（根据GRADE分级修订）。表1共识要点的证据等级和推荐强度级别说明一证据等级高质量（八）进一步研究不大可能改变对该评估结果的信心中等质量（B）进一步研究有可能对该评估结果的信心产生重要影响低质量（C）进一步研究很有可能影响该评估结果，且该评估结果推荐强度强推荐（1）弱推荐（2

5、）很可能改变充分考虑到证据的质量、患者可能的预后及预防、诊断和治疗效果，有较高的成本效益比证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的意见可能会有较差的成本效益比等，更倾向于较低等级的推荐一、HBV标志物的产生及其在自然史分期中的应用(一)HBV生命周期及其标志物HBV颗粒通过牛磺胆酸钠协同转运肽(sodiumtaurocholatecotransportingpolypeptide,NTCP)等受体进入肝细胞2,3,核衣壳内的松弛环状DNA(relaxedcircularDNA,rcDNA)被释放入核并转化为共价闭合环状DNA(covalentlyclosedcircularDNA,cc

6、cDNA),转录出病毒复制所需的4种inRNA,其中有2种长度为3.5kb的超基因组全长的mRNA仅能转录自cccDNA,分别为前C-RNA(precoreRNA)和pgRNAoprecoreRNA翻译HBV前核心蛋白，进一步加工成分泌型HBeAg和p22Cr蛋白；pgRNA翻译乙型肝炎核心抗原(hepatitisBcoreantigen,HBCAg)和聚合酶蛋白(polymeraseprotein,P蛋白)。HBeAg、p22Cr和HBCAg共同构成HBCrAg4。2.4kbInRNA翻译大乙型肝炎表面抗原(large-hepatitisBsurfaceantigen,L-HBSAg),2.

7、1kbmRNA翻译中-HBsAg(M-HBsAg)和小HBSAg(S-HBsAg),3种HBSAg在内质网加工后转移到高尔基体进行修饰，形成2种亚病毒颗粒，直径20nm的球形颗粒，主要由S-HBsAg构成；另一种为直径约22nm的管状颗粒，由S-HBsAg和少量M-HBsAg和L-HBsAg构成5。pgRNA包含了HBVDNA基因组的全部遗传信息，是HBV复制的主要中间体。由PgRNA翻译而来的HBcAg以二聚体的形式构成子代病毒颗粒的衣壳结构，并将P蛋白和pgRNA复合物包裹其中，pgRNA在P蛋白逆转录酶和DNA聚合酶等活性的作用下，经历3次跳转完成向子代病毒基因组rcDNA的转变6,而跳

8、转失败则形成双链线性HBVDNA(double-strandedlinearDNA,dslDNA),是HBV整合的来源7,8。形成rcDNA后，包裹了rcDNA的病毒核衣壳通过多囊泡体(multivesicularbodies,MVBs)途径获得由L-HBsAg、M-HBsAg和S-HBsAg及脂质组成的病毒包膜，形成完整的病毒Dane颗粒，随后以出芽的方式释放到肝细胞外，完成复制周期9o由此可见，HBV标志物如HBSAg、HBcrAgHBVDNA和HBVPgRNA等均为包含多组分的混合体(图1)O注INTCP,牛横S啦衲协同转运肽.TClJNA,松也楸1NA,OXDNA1共价闭合环状DNA,

9、PRRNA,MMIWRNA,HHsAg,乙型肝炎表面沆源,HIteAg：乙型肝炎e抗原IHBx,乙型肝炎科程X皈白.HAg,乙型肝炎核，的1康1MVB,%ft泡体，(MI)NA：双健找性DNAS1乙型肝炎。的生命周期及其相关标志物抗病毒药物包括聚乙二醇干扰素(peginterferon,PEGTFN-)及核甘(酸)类似物nucleos(t)ideanalogues,NAs10oPEG-IFN-发挥免疫调节和抗病毒双重作用，促进病毒抗原免疫清除的同时，抑制cccDNA转录，增强pgRNA和核心颗粒的降解；NAs则直接抑制HBV逆转录酶活性，显著降低血清HBVDNA水平。当前以临床治愈为目标的抗病

10、毒新药研发方兴未艾11,包括病毒进入抑制剂、衣壳组装调节剂、RNA干扰和免疫调节剂等，针对复制周期的不同阶段。(二)HBV标志物在慢性HBV感染自然史分期中的应用可人为将慢性HBV感染自然史划分为4个阶段12,即免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期，不同分期的病毒标志物（HBVPgRNA、HBCrAg检测见文献13,14）有不同的结果组合（表2和图2）。血清el-WI4黑蟀根源0H靠啊脚骐表2慢性HBv感染自然史不同分期对应的定性/定格标志物检泅结果HBV标志物HBeAg阳性悔性HBV赛染（免疫耐受期、Wft：HBV携带状态）HBcAg阳性CHB（免疫清除期.免疫活动期）HBCAg阴性

11、慢性HBV感染（免疫控制期.再活动性HBSAg携带状态）HBeAR阴性CIIB（再活动期）HBSAg(!Uml)l10,+2x10+2x0,-+HBVpgRNA(拷贝/ml)心一IOfIO7+10PgRNA和HBCrAg水平进一步下降。第3阶段为免疫控制期：HBeAg阴性，ALT正常，肝组织无炎症或坏死炎症缓解，血清HBVDNA和HBVpgRNA水平低或检测不到，HBcrAg低水平，但仍有较高的检出率21。HBSAg主要来源于整合基因的表达。qAnti-HBc较免疫清除期有所下降，但高于免疫耐受期。第4阶段为再活动期：HBeAg阴性，ALT升高，部分患者出现肝炎发作，肝组织学炎症坏死。血清HB

12、SAg、HBVDNA、PgRNA、HBcrAg和qAnti-HBc均较免疫控制期有反弹，同时，多数患者存在前核心(PreCOre,前C)区和/或基本核心启动子(basalcorepromoter,BCP)的基因突变。随着对HBV感染结局认识的不断深入和一线NAs可及性的不断提高，探索扩大慢性乙型肝炎治疗适应证成为当前热点HBV标志物在不同分期中有不同的结果组合，有助于区分免疫耐受期和免疫清除期、免疫控制期和再活动期，对指导启动治疗有一定价值。共识要点1：联合应用HBV定量标志物如HBsAg、HBVDNA和qAnti-HBc等，有助于进一步明确慢性HBV感染自然史分期，判断是否符合抗病毒治疗适应

13、证(B2)o二、经典HBV标志物及其临床意义（一）HBV血清学标志物1. HBSAg和抗-HBs：HBSAg阳性表示HBV感染，其在感染后12周出现，急性感染者持续存在5周至5个月，若阳性超过6个月则为慢性感染，CHB和无症状携带者可持续存在多年甚至终身。抗-HBs为保护性抗体，浓度210mIU/ml提示具备免疫力。接种疫苗产生的抗-HBS对人群的保护可维持30年以上，一般人群不需要加强针22。约有5%的感染者HBSAg和抗-HBs同时阳性，可能是病毒持续感染或疫苗接种等因素形成的免疫压力导致HBV突变和免疫逃逸毒株的产生，从而造成这种特殊血清学结果模式。此时抗-HBs并无保护作用，反而可能是与肝纤维化和肝硬化相关的高危因素23,24o2. HBeAg和抗-HBe:HBeAg是病毒复制的重要指标。HBV感染后，HBeAg出现时间略晚于HBsAg,与HBVDNA有良好的相关性，其阳性表示病毒复制活跃且有较强的传染性。抗-HBe在HBeAg转阴后出现，提示HBv复制和传染性减弱。值得注意的是，前C区和/或BCP突变可导致HBeAg表达降低甚至转阴，但HBVDNA仍为阳性，此时病毒复制仍相对活跃。3. 抗-HBc：抗-HBcIgM在HBS