2023 ESPE 生长激素缺乏症的诊断不确定性与治疗进展.docx

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1、2023ESPE生长激素缺乏症的诊断不确定性与治疗进展长久以来,由于过度依赖生长激素激发试验（GST）,生长激素缺乏症（GHD）的诊断存在着不确定性。本次ESPE围绕GST和准确诊断GHD进行了诸多探讨。以往GHD的治疗需要每天注射生长激素（GH）,依从性有待提高，而随着长效生长激素的研发和应用，GHD的治疗也迎来了新的篇章。GHD诊断的不确定性荷兰莱顿大学的知名教授JanMaartenWit在MeettheEXPert”环节发表了题为Uncertaintiesarounddiagnosinggrowthhormonedeficiency1的精彩演讲，弓I发了热烈的讨论。A矮小的病因矮小的病因

2、主要分为3类2（1源发性生长障碍（生长板自身调控紊乱）:临床上已定义的综合征、骨骼发育异常和遗传或表观遗传缺陷；（2）继发性生长障碍（外部对软骨细胞的影响发生变化）：由内分泌、胃肠道、其他器官系统、社会心理或医源性因素导致K3脂发性矮小（排除性诊断GHD仅是诸多矮小病因中罕见的一种。孤立性GHD与体质性生长发育延迟（CDGP）的鉴别十分困难，大部分在围青春期诊断为GHD的患者最终被证实为CDGPo当对青少年进行评估时，需要考虑到青春期延迟时也会发生生长速率（HV）和GH分泌的相对下降3oWit教授提到对于青春期延迟的青少年，可以制定对应的生长曲线，并且根据青春期状态或骨龄计算胰岛素样生长因子1

3、（IGF-1）标准差积分（SDS）3,4。A评估GHD的临床可能性对患儿进行全面的临床评估可以在检测GH分泌水平前预先了解个体罹患GHD的临床可能性，可以从病史、体格检查、生长曲线、常规实验室筛查和骨龄中获得诊断线索。Wit教授曾发表过他对GHD阳性和阴性临床线索的观点4,本次演讲中重点强调了以下几点：（1）身高SDS下降而体质指数（BMI）SDS增加提示包括GHD在内的继发性生长障碍2;（2）GHD是匀称性矮小，检查身体比例有助于鉴别；（3）原发性生长障碍的生长曲线通常表现为出生身长低或位于正常下限，23岁时身长SDS下降，儿童期身高标准差积分（HSDS）稳定，青少年期HSDS进一步下降,一

4、旦生长曲线呈现类似模式，首先考虑原发性生长障碍，而不是GHD2oA检测GH分泌的准确性标准的实验室筛查包括血清IGF-1以及3岁时检测胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP-3X血清IGF-1通常用于筛查GHD,但指导是否进一步行GST的IGF-1SDS切点值尚未形成共识，Wit教授的观点是IGF-1的切点值取决于检测前个体罹患GHD的临床可能性4。如果可能性很高，比如有多条阳性临床线索，那么无论IGF-I结果如何都应进行GST。相反的极端情况是没有阳性线索,甚至还有阴性线索，那么罹患GHD的可能性很低，则IGF-I-2SDS时才进行GSTo除了IGF-1以外zIGFBP-3在筛查阶段也有其意

5、义，比如在3岁以下儿童中IGFBP-3更为可靠；综合分析IGF-1与IGFBP-3可能提示某些特定疾病3oGST的局限性是一个由来已久的话题，早在1995年RosenfeldRG就进行了非常详细的总结5,此处不再详述。2021年BrightGM则从临床流行病学的角度阐述了这个问题6oPPtP指检测结果阳性是真阳性的可能性（即通常所说的阳性预测值）:PPtP=真阳性/（真阳性+假阳性）,同时受患病率和检测方法假阳性率（假阳性/（假阳性+真阴性）的影响。GHD的低患病率与两项GST的假阳性率共同导致了检测结果是真阳性的可能性下降。A提高检测GH分泌准确性的策略最后，Wit教授提出了一些可以提高检测

6、GH分泌准确性的策略7f8,比如：通过性激素诱导鉴别GHD和CDGP;在GST前2小时内每2030分钟检测一次血清GH,有助于识别出由于短时间内已出现GH自主分泌峰值而对GST低反应的儿童等。特别是对于特发性孤立性GHD的诊断要保持质疑并重新检测GH水平，但应该什么时候重新检测呢？首次诊断后12个月内、GH治疗1年后、达到近成人身高后、或者青春期中期？不同时间点重新检测都有利与弊。Wit教授认为在青春期中期重新检测是一种有效方法，可减轻治疗负担，但在青春期中期因重新检测结果正常而停止GH治疗对成人身高是否有影响尚不完全确定，对此荷兰正在进行全国性、前瞻性、多中心研究，未来23年可能会公布研究结

7、果。GHD的治疗进展AGHD治疗的挑战GHD需要外源性GH替代治疗,每日注射和长期坚持给治疗GHD带来了挑战，本次ESPE上也有数篇壁报谈及此话题。MoriJ等对日本1594名GHD儿童进行的研究再次证实了临床实践中坚持GH治疗仍然存在挑战9oBoguszewskiMCS等阐述了一场专家顾问会上讨论的伴有获得性GHD的儿童期肿瘤幸存者转诊至成人期的挑战和解决策略10。TseretopoulouX等的一篇系统综述则展示了GH治疗GHD的结局指标报告情况,该研究有助于设定一组核心结局指标，以标准化临床实践中对结局的常规收集11。A长效GH研发进展本次ESPE上还发表了多个长效GH产品的最新研发进展

8、，这些产品包括Somapacitan,Somatrogon和Ionapegsomatropin等;除止匕之夕卜，还有在研口服GH促分泌剂(LUM-201)的数据发表。sopacitan(尚未在中国获批)是一种可与白蛋白可逆结合的人生长激素衍生物,每周注射一次。MillerBS教授报告了该产品的一项多国家、随机、开放标签3期研究(REAL4)结果，Somapacitan在GHD儿童中治疗2年或从GH日制剂转换而后治疗1年有效且耐受，从日制剂转换而来的患者更偏好Somapacitan治疗12oBackeljauwPF教授的报告则为SomaPaCitan治疗时的IGF-I监测提供了临床指导注射SOm

9、叩acitan后约4天的IGF-1测量值与周平均值最接近，并提供了一个计算表，可以用其他时间点的IGF-I测量值预测周平均值，这为IGF-1监测提供了灵活性13。参考文献1 WitJMfetal.PresentedatESPE2023(MTE3.1)2 WitJM,etal.HormResPaediatr.2019;91(4):223-2403 Collett-SolbergPFzetal.HormResPaediatr.2019;92(1):1-144 WitJM,etal.JClinResPediatrEndocrinol.2020Jun3;12(2):130-1395 Rosenfeld

10、RGzetal.JClinEndocrinolMetab.1995May;80(5):1532-406 BrightGM,et.HormResPaediatr.2021;94(11-12):399-4057 WitJMzetal.HormResPaediatr.2022;95(1):93-968 AllenDB,etal.HormResPaediatr.2021;94(11-12):406-4099 MoriJ1etal.PresentedatESPE2023(P1-310)10 BoguszewskiMCSzetal.PresentedatESPE2023(P1-343)11TseretopoulouX,etal.PresentedatESPE2023(P1-323)12 MillerBS,etal.PresentedatESPE2023(FC11.1)13 BackeljauwPF,etal.PresentedatESPE2023(FC14.5)