2024癫痫患者遗传学检查和遗传咨询的专家指导意见.docx

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1、2024癫痫患者遗传学检查和遗传咨询的专家指导意见根据2017年ILAE提出的癫痫分类框架，癫痫病因可分为六大类，包括结构性、遗传性、感染性、代谢性、免疫性和病因不明。在约70%的癫痫患者中，遗传因素起着非常重要的作用。在部分具有明确结构性或代谢性病因的患者中，遗传因素亦可能发挥主要或根本作用。因此，明确癫痫的遗传性病因对临床表型诊断、治疗方案选择、预后判断以及遗传咨询有重要意义。目前遗传学检测在临床应用较为广泛，但缺乏面向癫痫患者和家属行遗传学检测及遗传咨询的相关规范指导性建议。因此，北京医学会脑电图与神经电生理学分会邀请国内多家癫痫中心、神经内科、神经外科和儿科等相关领域专家，讨论并撰写了

2、癫痫患者遗传咨询的专家指导意见，为患者和家属提供参考，以便让他们更好地了解遗传学检测的作用及意义。一、遗传性癫痫的定义遗传性癫痫是指癫痫由已知或推测的遗传缺陷所直接导致，癫痫发作是该疾病的核心症状。需注意的是，遗传性是指遗传物质DNA及其染色体，并不等同于家族遗传性。二、遗传性病因分类1 .种系变异,又叫生殖细胞变异,是指精子、卵子等生殖细胞发生的变异，可遗传至下T弋。其变异形式可包括染色体异常、单基因遗传和多基因复杂遗传。其中单基因遗传又可以分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传、线粒体遗传、三核甘酸串联重复、印记基因遗传等方式。这是目前癫痫遗传学病因中最主要、最常见的方式。2

3、.体细胞变异，是个体在生长发育过程中后天因素发生的变异，通常只有部分细胞携带变异，因为并非生殖细胞变异，故不会遗传给后代。少数癫痫可由体细胞变异导致,如脑组织中的mTOR通路相关基因的体细胞变异可导致局灶性皮质发育畸形。嵌合突变是细胞突变的一种特殊形式，是指个体具有两种或两种以上不同基因型的细胞群，可仅发生在生殖细胞或体细胞，亦可生殖细胞和体细胞同时发生嵌合。三、癫痫遗传学检测的适用人群目前强调没有找到明确获得性病因的任何癫痫患者均需考虑遗传学检测，以下情况尤其需要首先考虑。1 .新生儿期或婴儿期起病的癫痫；2 .有癫痫或热性惊厥阳性家族史；3 .合并外貌异常/畸形、发育迟缓/孤独症、喂养困难

4、等；4 .先天性B囱发育畸形，如皮质发育畸形、无脑回、巨脑回、脑裂畸形等；5.特定表型的癫痫综合征，如发育性和/或癫痫性脑病、特发性全面性癫痫综合征、热敏感性发作等；6.病因不明的难治性癫痫。四、癫痫遗传学检测方法及项目选择1 .通常采集外周血。特殊情况下可采集其他组织，如考虑产前诊断需求，怀疑体细胞突变可考虑脑组织、皮肤组织等。2 .根据临床表型合理选择遗传学检测项目。目前癫痫遗传学筛查中常用的检测项目有染色体核型分析、染色体微阵列分析、单基因Sanger测序、全外显子测序、全基因组测序、靶向测序、线粒体基因测序、拷贝数变异、毛细管电泳片段分析等。患者及家属应向医生详细提供病史、辅助检查及家

5、族史等，在医生指导下合理选择适宜的检测方法。3 .强烈建议癫痫患者及其父母(三人组)同时送检,以便分析变异的来源,提高检测的阳性率和准确性。若父母样本不可取，可考虑同时送检同胞兄弟姐妹，以便提供更多信息，比对基因差异，确定变异来源和致病性。五、癫痫遗传学检测结果解读1.关于基因报告的结果解读需在医生的专业指导下进行,解读的内容包括：(1)变异的来源，即遗传模式，如是否新发、是否共分离，变异能否解释疾病在家庭成员中的发生；(2)变异在人群分布情况，即是否罕见，变异能否解释疾病在人群中的发生；(3)变异的类型，变异对蛋白功能的影响；(4)该基因及其变异能否解释患者的临床症状。2 .对于有明确致病变

6、异的报告,除了关注该基因变异是否能解释临床症状外，还需注意有无以下问题：(1)能否完全解释所有症状，包括疾病进展、轻重程度等，是否有多基因效应？(2)是否有被忽视或遗漏的临床症状，如代谢性相关基因变异，除了癫痫外，有无其他系统相关症状，部分可通过完善其他生化、酶学、影像学检查等明确。3 .对于检测结果不明确或阴性的报告，需持慎重态度，不能作为排除遗传性病因的依据。需考虑检测项目是否恰当且全面？测序质量是否存在差异？有无特殊变异或低比例的嵌合变异？必要时可进行重新检测或数据再分析。另外，由于新致病基因的研究进展以及变异解读方法的不断改进,建议可以隔12年后进行变异数据重分析。六、癫痫遗传学检测结

7、果对治疗的指导意义1 .提示基于遗传学病因的精准治疗，包括药物治疗、替代治疗、基因治疗等。典型的如:SCNlA变异的DraVet综合征患者避免使用钠通道阻滞剂，SLC2A1变异导致的GLUT1综合征首选生酮饮食治疗，糖基化障碍相关基因突变需补充相应底物或辅助因子等。目前针对遗传性癫痫的基因编辑、替代治疗尚处于科研或临床前研究，将来有望成为新的临床治疗手段。2 .提示是否可以行癫痫外科治疗。目前，一般主张由离子通道基因变异，如SCN1A基因,导致的药物难治性癫痫,即使有明确的结构性病灶，也应慎重考虑外科切除治疗，但可考虑神经调控治疗，如迷走神经刺激术。mTOR通路相关基因，在充分进行术前评估后，

8、可考虑手术切除致痫灶。3 .提示可能需要治疗的其他系统情况。如一些脑心共表达基因，在引起癫痫同时，可能引起心律失常，甚至猝死发生。在基因变异致病性明确后，需完善诸如心电图、心脏彩超等相关系统检查，并给予相应治疗。4 .可能提示疾病进展或预后。如，具有新发SCNIA功能缺失型变异的热敏感性癫痫患者，警惕后期发展为癫痫性脑病Dravet综合征的可能，建议尽早开展药物治疗。七、再生育指导和遗传风险咨询1 .根据不同的遗传模式，评估家系成员的遗传风险。(1)新发变异/常染色体显性遗传：患者为新发变异，其父母再生育，其遗传风险几乎等同于正常夫妻，但需警惕父或母存在生殖腺嵌合突变的可能，此遗传风险高。若患

9、者为遗传自父/母的常染色体显性遗传，50%几率遗传给其后代，无男女性SU差异。(2)常染色体隐性遗传：若患者的父母均为携带者，患者的同胞再发风险为25%,不分男女差异。(3)X连锁显性遗传：女性癫痫患者的新发变异，遗传给儿子、女儿的几率均为50%;男性患者的变异，100%遗传给女儿，不遗传给儿子；通常男性患者症状重于女性，且可能患病男胎在孕期即未能存活。(4)X连锁隐性遗传：男性患者的半合子变异为新发或遗传自无症状的母亲，其男性同胞患病几率为50%,女性同胞通常为携带者。(5)线粒体遗传：为母系遗传，女性患者100%遗传给子代，但表型轻重可能有所不同。2 .对于具有高遗传风险的子代,可以考虑行胎儿产前检测或产后早期检测，应在医生的专业指导下综合考虑，如基因的致病性强弱、外显率高低等。对于高危患者，尽可能开展早期干预。总之，遗传学检测对于明确癫痫的病因、治疗、预后和遗传风险都有着非常重要的意义。患者及家属应充分了解遗传学检测的益处、检测方法和数据解读的局限性，对遗传检测结果有客观的认识。