最新男性生殖相关基因检测专家共识.docx

《最新男性生殖相关基因检测专家共识.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《最新男性生殖相关基因检测专家共识.docx（19页珍藏版）》请在优知文库上搜索。

1、最新男性生殖相关基因检测专家共识摘要不孕不育已成为一个全球性的社会问题，影响着全世界约10釉勺育龄夫妇，其中男性不育约占50%。遗传学异常是男性不育的重要病因之一,涉及多种疾病，例如由于染色体异常或基因变异导致的非梗阻性无精子症可高达25%,且随着二代测序(nextgenerationsequencing,NGS)技术开始应用于男性生殖领域，且比例逐年升高。遗传学检测已进入多个欧美男性生殖相关临床指南和共识，这些指南与共识均建议对严重少精子症和无精子症患者进行Y染色体微缺失筛查，对先天性双侧输精管缺如患者进行CFTR基因检测等。对致病基因进行检测，可明确男性不育病因，有助于治疗药物选择，预测睾

2、丸外科取精成功概率以及判断辅助生殖技术治疗预后，并为患者提供遗传学咨询。有鉴于此，为了规范男性生殖相关基因检测临床应用，中华医学会男科学分会组织本领域专家对相关基因检测适应证、检测方法、检测内容和检测意义等方面进行归纳总结，并结合我国的具体临床实践形成共识。非梗阻性无精子症和重度少精子症非梗阻性无精子症(non-obstructiveazoospermia,NOA)和重度少精子症约占男性不育患者总数的10%20机其中，染色体核型异常和Y染色体微缺失可解释15%20%的NOA及重度少精子症。除此之外，近年来已有较多研究证实多个单基因变异可导致NOAo1.1Y染色体微缺失1.1.1概述Y染色体长臂

3、上存在着控制睾丸发育、精子发生及维持的区域，称为无精子症因子(azoospermiafactor,AZF),该区域易发生同源重组，从而导致缺失或重复，引起少精子症或无精子症。AZF微缺失可解释7.8%的NOA和重度少精子症。根据缺失模式，AZF主要划分为AZFa.AZFb.AZFC三个区域。最常见的缺失类型为AZFCb2b4亚型，占6032%o1.1.2临床意义AZFa区完全缺失导致唯支持细胞综合征(SertOlicellonlysyndrome,SCOS)；AZFb区以及AZFbc区完全缺失会导致SCOS或者精子成熟阻滞(maturationarrest,MA)。以上两类患者通过手术获得精子

4、的概率几乎为零。AZFa.AZFb区部分缺失类型可保留基因全部或部分编码区，有可能正常产生精子。AZFC区缺失患者临床表现异质性高，50%的NOA患者可通过睾丸手术取精获得精子。AZFc区缺失将遗传至男性后代，缺失区域可进一步扩大。AZFc缺失患者的精子数目有进行性下降的趋势，应及早生育或冷冻保存精子。1.1.3检测方法对于精子浓度少于5X106/ml的患者，推荐进行Y染色体微缺失检测。Y染色体微缺失检测推荐以下6个基础位点检测：sY84及sY86对应AZFa区，sY127及sY134对应AZFb区，sY254及sY255对应AZFC区。为了区分部分缺失和完全缺失，建议在6个基础位点检测基础上

5、，进行拓展位点检测。Y染色体微缺失检测方法包括但不局限于实时荧光定量PCR法(qPCR)、毛细管电泳法(CE)、NGS等。Y染色体AZF区域缺失推荐检测位点主要根据欧美人群建立，是否完全适用于中国人群尚无定论。鼓励有条件的医疗机构通过高通量检测技术(如NGS)进行深入研究。1.2单基因致病变异1.2.1概述NOA和重度少精子症的致病基因主要与精子发生相关。睾丸病理学表型可从MA至SCOS。1.2.2 致病基因致病基因涉及精子发生的多个生物学过程，包括且不局限于精原细胞增殖及分化（例如NANOS1、SOHLHl）,联会复合体形成（例如SYCEKSYCP2、SYCP3、TEXl1MEIOB）,同源

6、重组修复（例如TEXI5、FANCM）,细胞间桥形成（TEXl4）等，以上基因变异均可造成精子发生障碍。其中，TEXll变异可解释约2%的NoA病因，其他基因所占比例尚不明确。1.2.3 检测意义和方法上述基因变异导致的NOA患者，临床上通过手术获得精子的成功率较低。但临床病例积累尚不足，鼓励有条件的医疗机构进行相关研究，进一步积累变异和病理对应关系。推荐对NOA患者在手术取精前，使用NGS对无精子症相关致病基因进行检测。GSM的治疗原则【专家观点或推荐】1 .无MHT禁忌证：（1）对于仅有GSM症状的绝经过渡期或绝经后期患者，建议局部治疗；阴道雌激素制剂是GSM行之有效的治疗，联合阴道保湿剂

7、或润滑剂有助于快速、有效缓解症状。(2)合并全身症状的GSM患者，应进行系统MHT治疗；若局部症状缓解不明显，可同时使用阴道雌激素制剂。(3)外阴阴道干涩、烧灼、性交痛为主的GSM患者，首选阴道保湿剂或润滑剂治疗。(4)以尿频、尿急、尿痛、排尿困难及膀胱过度活动症(OVeraetiVebladder,OAB)为主的泌尿系统症状，不伴有尿失禁的GSM患者，可考虑阴道雌激素制剂，同时应结合生活方式的改变及盆底肌训练(pelvicfloormuscletraining,PFMT)。(5)合并压力性尿失禁(Stressurinaryincontinence,SUI)的GSM患者，首选非手术治疗；近年来

8、激光治疗的短期疗效明显，同时使用阴道保湿剂或润滑剂可缓解激光治疗后的不适症状；对于重度SUI及激光治疗无效者，应考虑手术治疗。(6)合并盆底功能障碍性疾病的GSM患者，在使用阴道雌激素制剂或阴道保湿剂、润滑剂的同时，也常与PFMT、子宫托或盆底手术联合进行治疗。2 .有MHT禁忌证：(1)外阴阴道萎缩、干裂症状为主的GSM患者，首选非激素类阴道保湿剂或润滑剂治疗，可作为GSM的一线治疗方案。(2)阴道保湿剂或润滑剂治疗效果不明显且GSM症状严重的患者，可选择严格局部作用的不经阴道黏膜吸收的阴道雌激素制剂。(3)伴有明显泌尿系统症状的GSM患者，应明确引起泌尿系统症状的原因，酌情选择治疗方法；C

9、02点阵激光可作为SUl治疗的选择之一,但尚无大样本量、长期疗效的数据。(4)外阴阴道萎缩伴性欲低下、性交痛为主的GSM患者，可考虑选择性雌激素受体调节剂奥培米芬或阴道脱氢表雄酮治疗。梗阻性无精子症2.1先天性输精管缺如2.1.1概述先天性输精管缺如(congenitalabsenceofthevasdeferens,CAVD)是梗阻性无精子症的重要病因之一，占不育男性的1%2机CAVD分为先天性单侧输精管缺如(congenitalunilateralabsenceofthevasdeferens,CUAVD)和先天性双侧输精管缺如(COngenitalbilateralabsenceofth

10、evasdeferens,CBAVD)oCBAVD和部分CUAVD被认为是囊性纤维化的轻度临床表现。目前认为CUAVD伴肾脏发育不良或缺如和囊性纤维化无关。2.1.2致病基因CFTR是囊性纤维化的致病基因。多项中国患者人群研究表明，CFTR变异可解释68%80%的CBAVD,以及约46%67%的CUAVD,这部分患者的CAVD被认为是囊性纤维化的轻度表现。除CFTR外，ADGRG2基因可解释约2%的CBAVD病因，另外18%30%左右致病因素仍然未知。2. 1.3检测意义和方法CBAVD患者和不存在肾脏异常的CUAVD患者应筛查CFTR基因，如存在变异，应继续筛查配偶CFTR基因，以判断后代患

11、囊性纤维化风险。由于中国CAVD患者人群不存在高频率热点变异(如F508del),推荐直接筛查CFTR基因全部编码区和IVS9-5To另外，推荐同时筛查ADGRG2基因，如存在变异，患者男性后代无遗传风险，女性后代为变异携带者。2.2 常染色体显性多囊肾病2.3 .1概述常染色体显性遗传性多囊肾病(autosomaldominantpolycystickidneydisease,ADPKD)的男性患者可出现精囊腺、附睾、前列腺部位等生殖道囊肿，引起严重少弱精子症、死精子症，甚至梗阻性无精子症，进而导致不育。2.3.2 致病基因PKDl,PKD2和GANAB基因变异可引起ADPKD,分别占比80

12、%85%,15%20%和0.3%左右。2.3.3 检测意义和方法PKDl基因存在6个具有极高序列相似性的假基因，需要优化NGS捕获探针和Sanger测序验证引物，以达到准确检出目的。由于ADPKD为常染色体显性遗传性模式，遗传概率为50%,建议遗传咨询，在生育时建议采取产前诊断或胚胎植入前基因检测(PreimPIantatiOngenetictesting,PGT),避免疾病遗传给后代。畸形精子症畸形精子症(teratozoospermia)指精子正常形态所占百分比低于4%o畸形精子症的表型具有明显的异质性，不同患者的异常精子形态不尽相同。特殊类型畸形精子症是指精子形态表现为某种高度一致性的畸

13、形。现已明确的特殊类型畸形精子症主要包括精子尾部多发形态异常(multiplemorphologicalabnormalitiesofthespermflagella,MMAF)s大头多尾精子症(large-headedmultifIagellarspermatozoa)s圆头精子症(globozoospermia)无头精子症(acephalicspermatozoasyndrome)。3. 1精子尾部畸形3. 1.1概述精子尾部畸形主要分为MMAF与原发性纤毛运动障碍(PrimaryCiIiarydySkineSia,PCD)两类。MMAF主要表现为精子尾部形态异常，目前主要分为：无尾、短尾

14、、卷尾、折尾以及尾部不规则增粗，其中短尾精子约占50%以上。由于精子尾部畸形影响精子运动能力，从而导致MMAF患者往往还伴发严重的弱精子症。PCD主要表现为呼吸道纤毛运动障碍导致的慢性呼吸系统炎症(支气管扩张和鼻窦炎)，如果合并胚胎节纤毛运动障碍导致的内脏转位则称为Kartagener综合征(Kartagenersyndrome)。PCD患者与MMAF患者在精子鞭毛形态异常表型相似，但PCD患者除了精子鞭毛形态异常之外，常伴有呼吸道感染及肺部感染等症状。4. 1.2致病基因BenKhelif等首次提出MMAF概念并报道了第一个致病基因DNAHlo截止目前，共报道了超过20个致病基因，可以解释大

15、约60%的MMAF病例。另外，已发现大约有40个PCD相关致病基因。PCD与MMAF致病基因有所重叠，例如CCDC39基因除了导致PCD之外，同时也被证实与MMAF表型有关。3.1.3检测意义和方法一般而言，遗传原因导致的MMAF不建议药物治疗，使用ICSI可有效帮助患者实现生育。因此需要通过NGS进行MMAF相关基因检测。另外，部分报道表明不同基因变异导致的MMAF可能导致不同的ICSl结局，但目前研究样本有限，鼓励有条件中心开展不同基因变异导致的MMAF与ICSI结局的关系。3.2精子头部畸形精子头部畸形主要有大头精子、圆头精子、无头/大头针状精子、双头精子、梨形头精子及无定型头精子，而通

16、常单一畸形精子超过85%的患者，基因异常概率较大，混合畸形精子症的患者出现基因异常的可能性较小。目前的研究主要针对大头精子症、圆头精子症和大头针状精子症的遗传基因有了比较明确的认识，而其他类型的头部畸形目前仍未找到明确的基因异常。3.2.1大头多尾精子症3.2.1.1概述大头多尾精子症患者精液中精子头部形态100%异常，主要表现为精子形态异常（大头，多头，多尾，顶体异常），精子染色体FISH分析提示精子染色体异常，从单倍体到四倍体不等。3.2.1.2致病基因AURKC是目前唯一明确导致大头多尾精子症的基因，致病变异可使中期染色体错配，导致减数分裂失败和多倍体。3.2. 1.3检测意义和方法通过基因检测明确为AURKC基因变异的大头多尾精子症患者，由于精子染色体大多呈非整倍体，辅助生殖技