最新：CDK46抑制剂治疗HR阳性HER-2阴性乳腺癌临床应用专家共识(2023版).docx

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1、最新:CDK4/6抑制剂治疗HR阳性HER-2阴性乳腺癌临床应用专家共识(2023版)摘要细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂为激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER-2)阴性乳腺癌患者的临床治疗模式带来变革性的突破。中国已上市的CDK4/6抑制剂包括瑞波西利、哌柏西利、阿贝西利和达尔西利。对于HR阳性HER-2阴性局部晚期和转移性乳腺癌,CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为标准方案,能够延长患者的生存。在早期乳腺癌辅助治疗阶段，也已有CDK4/6抑制剂取得阳性结果并获批适应证。目前，CDK4/6抑制剂广泛进入中国临床实践，为进一步提高CDK4/6抑制剂在中国的规

2、范化应用，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会和中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会在2021版CDK46抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识湛础上组织相关领域专家对该共识进行更新系统性介绍CDK4/6抑制剂的药理学特征、在晚期及早期乳腺癌中的适应证、患者用药监测以及不良事件管理等，以期推进临床决策的精准性，达到延长患者生存时间和提高生活质量的最终目标。【关键词】乳腺肿瘤；细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂；雌激素受体;孕激素受体；人表皮生长因子受体2乳腺癌已经成为全球女性最常见的恶性肿瘤，治疗方法的不断革新很大程度改善了患者的总体生存和预后。约70%的乳腺癌患

3、者为激素受体(hormonereceptor,HR)阳性和人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2lHER-2)阴性。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclindependentkinase,CDK4/6)抑制剂获批及应用改变了HR+/HER-2-晚期乳腺癌的临床治疗模式，患者生存也获得突破性改善。自2015-2021年，美国真实世界临床实践中接受CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗的患者比例已从20%增至53%,60岁的乳腺癌患者使用比例达到80%以上。随着药物的不断研发与上市，在中国CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗临床应用较之前也有明显增

4、加，为了加深临床医师对此类药物的认知，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会和中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会在2021版CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识S5出上，基于临床研究证据，结合我国目前CDK4/6抑制剂药物的可及性,组织相关领域专家，对该共识进行更新，旨在对CDK4/6抑制剂药物进行系统性概述，从而为临床医师更好地了解和应用CDK4/6抑制剂药物提供建议和参考。一、CDK4/6抑制剂作用机制及疗效CDK是细胞分裂的重要调节剂，CDK4和CDK6控制着细胞从G1期到S期的转变，且活性主要受D家族细胞周期蛋白调节。CDK4/6抑制剂会抑制

5、肿瘤细胞的增殖，直接诱导肿瘤细胞凋亡。血液系统肿瘤对CDK6的依赖性更强，而乳腺癌细胞对细胞周期蛋白D1-CDK4的依赖性更强。CDK4/6抑制剂历经三代变革,从广泛抑制CDK激酶到不断聚焦CDK4/6选择性疗效和不良反应进一步改善。目前上市治疗乳腺癌的4种CDK4/6抑制剂，均抑制CDK4和CDK6激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞增殖，同时可抑制上游雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗之间存在协同增效的作用，达到延缓和逆转内分泌耐药。也有相关研究表明，CDK4/6抑制剂同样具有免疫调节以及诱导细胞衰老等作用，该作用机制可能与总生存获益相关。(一)CDK46抑制剂在绝经后HR+/HER-2-晚期

6、乳腺癌中的疗效晚期乳腺癌的治疗目标包括缓解症状、延长生存及提高生活质量。总生存时间(OVerallsurvival,OS)是抗肿瘤药物临床试验首选终点指标，是指南推荐治疗方案的重要考量标准。1 .晚期一线研究：CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitor,AI)的临床研究中(MONALEESA-2研究、PAL0MA-2研究、M0NARCH-3研究和DAWNA-2)均入组绝经后一线治疗的HRHER-2-晚期乳腺癌患者(表1)o尽管每个研究的无进展生存时间(PrOgreSSion-freesurvival,PFS)略有差异，但与AI单药相比,CDK4/6抑制剂联合方案

7、均显著降低疾病进展风险近50%,HR为0.51-0.56o截至目前，仅MONALEESA-2研究报告有统计学意义的长期OS获益，其他研究的OS结果尚未达到或差异无统计学意义。基于OS的获益，美国国立综合癌症网络指南在晚期一线治疗中将瑞波西利列为I级证据进行推荐。以中国人群为主的LEE011A2206xPAL0MA-4RMONARCHPlUS研究充分验证了CDK4/6抑制剂在中国人群的有效性及安全性。M0NALEESA-3研究探索了瑞波西利联合氟维司群的疗效，其中约50%为接受一线治疗的患者，一线亚组OS达到67.6个月。2 .晚期二线研究：MONALEESA-3、PAL0MA-3xMONARC

8、H-2和DAWNA-1研究是关于CDK4/6抑制剂联合氟维司群用于既往内分泌治疗失败人群的重要In期研究俵2)oPAL0MA-3和MONARCH-2入组的患者大部分为接受二线及后线治疗的患者。与CDK4/6抑制剂联合AI研究结果类似,尽管入组人群不同，但CDK4/6抑制剂联合氟维司群减少疾病进展的风险类似，疾病进展风险下降40%50%,HR为0.420.59死亡风险下降20%30%,HR为0.730.76oM0NALEESA-3和MONARCH-2研究意向治疗人群(intention-to-treatpopulation；ITT)达到显著的OS获益，死亡风险下降23%-27%;PAL0MA-3

9、研究的OS差异未达到统计学意义。(二)CDK46抑制剂在绝经前HR+/HER-2-晚期乳腺癌中的疗效虽然我国人口正处于老龄化的进程中，但乳腺癌的发病正呈现年轻化趋势。我国乳腺癌患者，确诊时2/3处于绝经前或围绝经期。10年(19992008年)多中心回顾性临床流行病学研究显示,中国整体乳腺癌中绝经前比例高达62.9%o中国国家癌症中心(20042015年)数据显示，HR+/HER-2-晚期乳腺癌中绝经前患者占53%o与绝经后患者相比，绝经前乳腺癌患者HR阳性比例更高。另一方面，绝经前乳腺癌患者也具有特殊的疾病特征，肿瘤异质性以及恶性程度更高，侵袭性更强，可能导致更差的预后。绝经前人群应在设计临

10、床研究时单独考虑这部分患者特殊的临床需求，临床亟需兼顾疗效与生活质量的优效方案，需要循证医学最为充足的药物延长患者生存，提高生活质量。CDK4/6抑制剂对于晚期绝经前人群的探索如表3所示。MONALEESA-7研究是CDK4/6抑制剂中唯一完全针对绝经前HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者做出探索的大型HI期临床研究，显著延长中位OS至58.7个月，并可显著改善患者生活质量，欧洲肿瘤内科学会(EUroPeanSocietyforMedicalOncologyzESMO)临床获益幅度量表(magnitudeofclinicalbenefitscale,MCBS)评分达到满分5分。其他CDK4/6抑

11、制剂的In期临床研究仅纳入部分绝经前患者，绝经前亚组的PFS获益如表3所示，无疾病进展风险下降49%53%,HR为0.470.51o以中国人群为主的LEE011A2206桥接研究纳入绝经前队列，结果显示，瑞波西利联合非笛体类芳香化酶抑制剂改善中国绝经前HRHER-2-晚期乳腺癌患者的生存，中位PFS为27.6个月,为中国绝经前HRHER-2-晚期乳腺癌患者一线治疗提供了临床获益证据。另有一项11期RIGHTChOiCe研究纳入既往未接受过晚期系统治疗，具有侵袭性疾病特征（如症状性内脏转移、快速疾病进展或内脏危象、明显的症状性非内脏疾病）的绝经前/围绝经期患者，结果显示，瑞波西利联合内分泌治疗与

12、化疗相比，PFS获益约1年,差异有统计学意义（中位PFS分别为24.0和12.3个月；HR=0.54,95%CI:0.360.79,P=0.0007）,提示瑞波西利联合内分泌治疗或可作为该类患者的治疗选择。其他CDK4/6抑制剂（阿贝西利、达尔西利、哌柏西利）均在临床研究中纳入部分绝经前/围绝经期乳腺癌患者。（三）CDK46抑制剂在HR+/HER-2-晚期乳腺癌进展后的再使用随着CDK4/6抑制剂药物的陆续上市和可及性提高,进展后再使用的跨线治疗成为研究热点。11期MAINTAIN研究显示,对于在晚期阶段经哌柏西利或其他CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者，继续使用瑞波西利联合内分泌治疗相比内分

13、泌单药可以改善患者的PFS（分别为5.29和2.76个月，HR=O.57,P=0.006）o另外一项11期PACE研究显示，在既往CDK4/6抑制剂联合AI进展后使用哌柏西利联合氟维司群与氟维司群单用相比，未改善PFS（分别为4.6和4.8个月，HR=1.11,双侧P=0.62）及OS（分别为24.6和27.5个月，HR=1.02）但其中90%患者既往使用的CDK4/6抑制剂为哌柏西利，因此最佳的跨线模式仍待探索。（四）CDK46抑制剂在HR+/HER-2-早期乳腺癌中的疗效PENELoPE-B研究、PALLAS研究、monarchE研究以及NATALEE研究均对比CDK4/6抑制剂联合内分泌

14、治疗与单纯内分泌治疗用于HR+/HER-2-早期乳腺癌辅助治疗的有效性(表4)o目前monarchE和Natalee研究取得阳性结果，而penelope-b及pallas研究结果均未显示统计学差异。monarchE研究纳入淋巴结阳性的HRHER-2-早期高危乳腺癌患者，与内分泌治疗相比,2年阿贝西利(150mg,每天2次)联合内分泌辅助治疗取得无浸润性肿瘤复发生存(invasivetumordisease-freesurvival,IDFS)率显著获益，在中位随访42个月时，4年IDFS率研究组和对照组分别为85.8%和79.4%,组间差异6.4%;复发风险降低33.6%(HR=0.664,P

15、0.001)oKi-67仍然具有预后意义，但无论Ki-67指数如何，阿贝西利的治疗获益都是相似的。基于monarchE研究的4年数据，国家药品监督管理局已批准阿贝西利联合内分泌治疗扩大适应证适用于HRHER-2-淋巴结阳性、高复发风险(4枚阳性淋巴结,或13枚阳性淋巴结合并至少以下1项：肿瘤大小5cm、组织学分级3级或Ki-6720%)的早期乳腺癌成年患者的辅助治疗。这一扩大的辅助治疗适应证取消了患者的Ki-67评分要求。无论Ki-67评分如何，符合阿贝西利治疗条件的高风险患者可以仅根据淋巴结状态、肿瘤大小和肿瘤分级来确定。目前，阿贝西利是唯一获批用于辅助治疗的CDK4/6抑制剂。NATALE

16、E研究纳入了具有复发风险的II期和11I期乳腺癌患者，与对照组内分泌单药相比，研究组采用3年瑞波西利联合内分泌治疗，显著提升iDFS,中位随访27.7个月研究组和对照组3年iDFS率为90.4%和87.1%,降低复发风险25%(HR=O.748,95%CI:0.618-0.906,P=0.0014)o二、临床应用指导（一）适用人群1 .适应证CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可用于绝经后HR+/HER-2-局部晚期和（或）转移性乳腺癌患者。目前CDK4/6抑制剂在中国获批的适应证，按照患者类型和疾病阶段分为晚期绝经前HRHER-2-乳腺癌患者一线治疗、晚期绝经后HR+/HER-2-乳腺癌患者一线/二线治疗以及早期高危HR+/HER-2-乳腺癌患者的辅助治疗。2 .特殊人群（1）内脏危象内脏危象是通过症状和体征、实验室检查和疾病快速进展评估的器官功能障碍。基于既往的临床实践，化疗仍然是具有侵袭性疾病特征的晚期乳腺癌的标准治疗