儿童急性脑病伴双相发作及后期弥散降低的临床与影像学特点2024.docx

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1、儿童急性脑病伴双相发作及后期弥散降低的临床与影像学特点2024摘要目的探讨儿童急性脑病伴双相发作及后期弥散降低（AESD）的临床与影像学特点。方法病例系列研究，选择2021年10月至2023年7月北京大学第一医院、安徽省儿童医院、复旦大学附属儿科医院和山西省儿童医院就诊的21例AESD患儿作为研究对象。总结其临床资料包括影像学、实验室检查以及治疗情况和预后特点。运用描述性统计分析。结果21例AESD患儿中男11例、女10例，起病年龄为2岁6月龄（1岁7月龄，3岁6月龄I具有双相发作的典型病例18例，均为发热24h内出现早期发作，其中16例为全面性发作、2例为局灶性发作，7例达惊厥持续状态。仅有

2、双相中的晚期发作的非典型病例3例。21例患儿的晚期发作出现在病程的第39天，其中12例为局灶性发作、6例为全面性发作、3例有局灶和全面性两种发作形式。21例患儿在病程第311天头颅磁共振弥散加权成像（DWI）上均可见皮层下白质弥散受限，即亮树征二19例患J府病程第12天至3个月存在额、顶、枕叶为主的弥漫性脑萎缩。20例患儿曾被误诊为自身免疫性脑炎、中枢神经系统感染、热性惊厥、可逆性后头部脑病综合征、急性播散性脑脊髓炎和偏侧惊厥-偏瘫-癫痫综合征。21例患儿均予糖皮质激素冲击及大剂量丙种球蛋白治疗，效果欠佳。至2023年7月在访18例患儿中17例遗留不同程度的神经系统后遗症,其中11例存在脑病后

3、癫痫；1例恢复正常。结论AESD以双相发作及影像学亮树征为特点，以对症、支持治疗为主，免疫治疗无肯定疗效。神经系统后遗症发生率高，病死率较低。急性脑病伴双相发作及后期弥散降低(acuteencephalopathywithbiphasicseizuresandlatereduceddiffusion,AESD)是感染相关的急性脑病综合征的新亚型，以婴幼儿发病为主，占感染相关急性脑病的30%1L由日本学者Takanashi等2于2006年首次报道,在日本每年发病上百例3,欧美国家少见4JoAESD具有独特的临床及影像学特点,表现为双相发作磁共振成像(magneticresonanceimagin

4、g,MRI)见皮层下弥散受限，后期遗留不同程度的神经系统后遗症，包括认知障碍、瘫痪、脑病后癫痫(post-encephalopathicepilepsy,PEE)等。国内仅见个例报道5z6z由于对此病的认识不足，临床易误诊，导致糖皮质激素、大剂量丙种球蛋白的过度应用。本研究对21例AESD患儿的临床表现及影像学特征进行总结，以提高临床医生对该病的认识。对象和方法一、研究对象病例系列研究，对2021年10月至2023年7月在北京大学第一医院、安徽省儿童医院、复旦大学附属J用医院和山西省儿童医院J用或神经门诊及病房诊治的21例AESD患儿的临床资料进行总结。纳入标准：符合AESD诊断标准的患儿。本

5、研究经北京大学第一医院临床研究伦理委员会批准（2023研091）,患儿家属豁免知情同意。二、方法1 .资料收集：收集患儿住院期间及门诊就诊时详细的临床资料。（1）基本信息如发病年龄、性别、末次随访年龄；（2）临床资料包括早期发作与晚期发作出现的时间、发作形式、持续时间、脑病表现以及出现的时间、治疗方案等；（3）辅助检查包括病原学检查、头白页MRl、脑脊液检查、脑电图等。2 .定义：典型AESD的诊断标准为同时满足（1）和（2）条以及（3（4X（5）中至少1条7O（I）发生于感染过程中，无潜在诱发因素，如头颅外伤、其他脑病综合征或脑资早期癫痫发作前后24h内体温38）;（2）发热当天或次日出现癫

6、痫发作（早期发作相）；（3）发病第37天再次发作（晚期发作相）或意识障碍（双相病程）；（4）发病第314天弥散加权成像（diffusion-weightedimaging,DWI）显示皮层下白质和(或)皮层高信号；(5)发病2周后，CT、MRI在额叶或额顶叶见残留病变或萎缩，或单光子发射CT示血流灌注减少。仅有单相发作但满足其他条件的为非典型AESD80PEE定义为起病14d后出现多次癫痫发作，需要持续使用抗癫痫发作药物治疗。惊厥持续状态定义为1次惊厥发作持续30min以上，或者反复发作持续30min以上,发作间期意识未恢复。3 .预后评估：通过随访资料总结预后评估。通过门诊复诊或电话对患儿进

7、行随访,末次随访时间为2023年7月，患儿的神经功能采用小儿脑功能分类(pediatriccerebralperformancecategory,PCPC)量表进行评分9:1分为正常，2分为轻度异常，3分为中度异常，4分为重度异常,5分为昏迷或持续性植物状态，6分为脑死亡。神经系统后遗症定义为发病后1个月PCPC评分2分。三、统计学处理采用Excel软件进行资料整理,应用SPSS26.0软件进行统计学描述。计数资料以例(%)表示，非正态分布计量资料采用M(Ql,Q3)表示。结果一、基本信息21例AESD患儿中男11例、女10例。5例(24%)曾有热性惊厥史,3例全面性发育落后，家族史均无特殊。

8、2例患儿分别于起病前1周及Id接种脑膜炎球菌疫苗。患儿起病年龄为2岁6月龄（1岁7月龄，3岁6月龄1至2023年7月在访患儿18例，末次随访年龄为3岁2月龄（3岁3月龄，4岁5月龄），起病至末次随访病程为0.56（0.22,1.26）年。二、临床资料18例AESD患儿为典型病例,有双相发作,其早期发作均在发热前后24h内出现；16例发生在发热后，2例在发热前；16例（76%）为全面性发作，2例为局灶性发作;1例发作时间为8min,其余17例发作时间均长于IOmin;1例在发作20min左右应用止惊药后发作终止,7例（33%）达惊厥持续状态，持续30min至2h。早期发作后，18例患儿均有意识障

9、碍，其中14例在癫痫发作后即出现意识水平下降，4例于病程第23天逐渐出现。3例AESD患儿为非典型病例,仅有晚期发作。于病程第45天出现意识障碍。21例患儿均有晚期发作，6例在病程第3天，13例在病程第46天，1例在第7天，1例在第9天出现发作，晚期发作和早期发作时间间隔为6.0（3.5,6.0）d;12例（57%）呈局灶性发作，6例呈全面性发作，3例既有局灶性又有全面性发作；19例发作时间短暂，持续数秒至数分钟，在病程第39天内发作13次或成簇发作,长时间发作2例，分别为全面性和部分性发作持续状态。除1例患儿发病早期即诊断为AESD外，其余患儿均有过误诊，7例诊断为自身免疫性脑炎，8例诊断为

10、中枢神经系统感染，2例诊断为热性惊厥,诊断为可逆性后头部白质脑病综合征、急性播散性脑脊髓炎、偏侧惊厥-偏瘫-癫痫综合征各1例。三、辅助检查1.头颅影像学：病程第15天12例患朋亍头颅CT检查,病程第12天1例患儿行MRI检查,均未见异常。病程第314天，21例患儿完成12次MRI检查,病程第311天DWI像上均可见皮层下白质弥散受限（亮树征）（图1）；1例患儿在病程第3天MRl正常，第10天复查MRI见亮树征。1例仅累及单侧额顶融枕叶（中央区保留），20例累及双侧，其中2例病变不对称，左侧受累为主（图2）;21例（IOo%）患儿均累及额叶,均未累及小脑及脑干，18例（86%）累及顶、极颠叶，2

11、0例（95%）中央区保留，10例（48%）累及基底节，8例（38%）累及丘脑，4例（19%）累及月并月氐体。20例患儿于病程第12天至3个月复查MRI（另1例无急性期后的MRl检查）亮树征均消失;19例存在脑萎缩（1例仅病程第15天复查MRI未见脑萎缩）z12例于病程第1220天已可见脑萎缩，萎缩呈弥漫性，以额、顶、枕叶为主。2 .脑电图：患儿均完成1次的视频脑电图检查。病程2周内除4例资料不详外，17例显示背景慢波，其中急性期睡眠纺锤波减少3例，消失1例；8例可见痫样放电，其中4例位于前头部，2例不详，1例位于后头部，1例位于颗叶；4例同期有急性症状性癫痫发作，均为局灶性发作。病程2个月后1

12、3例患儿有脑电图资料，11例见背景慢波，其中10例同时有痫样放电，4例呈高度失律。3 .脑脊液：患儿均行脑脊液检查，19例白细胞数05个/mm2,2例分别为9和11个/mm2,生化均正常;11例自身免疫性脑炎相关抗体检测阴性。4 .病原学：患儿均行病原学检查，5例甲型流感病毒核酸阳性，5例肺炎支原体抗体阳性（3例为IgM抗体，2例记载不详），4例新型冠状病毒核酸阳性,2例为人疱疹病毒6型核酸阳性J例为副流感病毒核酸阳性，4例病原学不明确。5 .遗传及代谢性检查:8例患儿行全外显子组测序（包括发育落后的患儿）均未发现致病性变异。11例患儿行血、尿代谢筛查，均阴性。四、治疗与转归21例患儿均予糖皮

13、质激素、大剂量丙种球蛋白（2g/kg1抗菌药物和阿昔洛韦治疗，1例进行过血浆置换，13例应用维生素B6,具体剂量不详。至2023年7月在访患儿18例，病程0.56（0.22z1.26）年。神经系统功能评估：1例正常为单侧受累，PCPC评分1分；17例遗留不同程度的神经系统后遗症，PCPC评分6例2分，3例3分，7例4分，1例5分昏迷状态；11例存在PEE(4例为局灶性发作,2例痉挛发作，2例痉挛和强直发作，2例痉挛和肌阵挛发作，1例强直发作)，应用丙戊酸钠、奥卡西平、左乙拉西坦、拉考沙胺、拉莫三嗪、托口比酯、毗仑帕奈、氯巴占、氯硝西泮中的14种抗癫痫发作药物治疗。6例每天发作，2例数月至半年发

14、作，3例无发作。有PEE患儿的PCPC为4(3,4)分，无PEE患儿为2(2,3)分。讨论急性脑病是一组由感染、代谢异常及遗传易感因素等引起的以意识障碍为主要特征的综合征。根据临床、影像学特点分为急性坏死性脑病、AESD.伴可逆性脱月氐体压部病变的轻度脑炎或脑病、出血性休克伴脑病综合征等。AESD在亚洲尤其日本最为常见，每年发病100-200例1,占AE的30%3国内对该病认识不足，常发生漏诊和误诊，在本组21例患儿中20例存在误诊现象，因此，提高对AESD临床与影像学特点的认识尤为重要。AESD的发生与多种因素相关，感染是最为重要的因素。在日本，人类疱疹病毒6型(Humanherpesvir

15、us-6,HHV-6)是导致AESD最常见的病原，占38%,其次为流感病毒，占10%,也见于细菌及其他特殊病原体的感染3o本研究中甲型流感病毒、新型冠状病毒较为常见，可能与研究期间两种病毒的流行相关。有5例患儿肺炎支原体抗体阳性其中IgM阳性的3例患儿合并肺炎，另2例无明确呼吸道感染症状，故后者AESD的发生不能肯定与支原体感染有关。另外，遗传因素也可能在AESD的发病中起作用，研究显示AESD与电压门控钠离子通道基因（SCN1A和SCN2A）的少见变异相关，可能由变异导致神经兴奋性增高所致；还与CPTll基因多态性位点相关,可能因其导致了线粒体功能异常10JL120本组8例患儿完善家系全外显

16、子组测序均未发现致病性变异。除此之外，还有报道AESD与疫苗接种、创伤等相关7,13,本组2例患儿起病前有脑膜炎球菌疫苗接种史。AESD的发病机制尚不完全清楚，兴奋性神经毒性导致迟发的神经元死亡是目前公认的发病机制之一。早期发作时突触前神经元释放大量的兴奋性神经递质谷氨酸，当其超过星形胶质细胞的处理能力时，过多的谷氨酸与N-甲基-D-天冬氨酸受体结合，使钙离子进入突触后神经元，导致迟发的细胞坏死或凋亡10L过多的谷氨酸盐引起星形胶质细胞肿胀，导致皮层下白质弥散受限。迟发性神经元损伤可解释AESD患儿晚期丛集性发作及后期的脑萎缩。磁共振波谱分析显示病程14d谷氨酸峰增高，病程412d谷氨酸峰降低，谷氨酰胺峰增高佐证了该机制14o脑组织病理学检测可见皮髓交界处髓鞘的轴索、少突胶质细胞减少，无神经元丢失，提示AES