儿童肺泡蛋白沉积症的诊断与治疗专家建议2024.docx

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1、儿童肺泡蛋白沉积症的诊断与治疗专家建议2024摘要儿童肺泡蛋白沉积症(PUImonaryalveolarPrOteinOSiS,PAP)是由多种原因导致肺表面活性物质清除障碍或产生异常所致的疾病。本病临床表现多样，可出现进行性呼吸困难、咳嗽、发绢、杵状指等，严重影响患儿生活质量，甚至危及生命。现基于国内外相关文献，并结合J闲临床需求，制定儿童PAP的诊断与治疗专家建议，旨在提升儿科医师对儿童PAP的病因、发病机制、临床表现及诊断和治疗方法的认识，做到及时识别、早期诊断、规范治疗和管理，力争改善PAP患儿预后。关键词肺泡蛋白沉积症；儿童；诊断；治疗肺泡蛋白沉积症(PUlmonaryalveola

2、rPrOteinoSiS,PAP)是由先天性或继发性因素引起A市表面活性物质(pulmonarySurfactantzPS)清除障碍或产生异常所致的疾病，表现为大量脂蛋白沉积在肺泡腔和肺泡巨噬细胞内，临床出现进行性呼吸困难、咳嗽、发绢、杵状指等，典型的肺部影像呈铺路石征1o1958年由Rosen等2首次报道。在美国和日本，PAP的总体发病率为7/100万3-4O儿童相对少见，总体发病率和患病率数据有限，美国18岁以下人群的年患病率约为2/100万3o我国尚缺乏儿童流行病学数据。近年随着分子遗传学发展，报道的儿童PAP病例逐渐增多。2018年5月，PAP被纳入国家卫健委等部门公布的第一批罕见病名

3、录中。但目前由于对本病认识不足，且缺乏儿童PAP的诊治规范,临床上可能存在误诊或漏诊及治疗不当的情况。因此，中华医学会儿科学分会呼吸学组和国家呼吸系统疾病临床研究中心牵头组织国内儿科专家，特制定我国儿童肺泡蛋白沉积症的诊断与治疗专家建议，供儿科医师参考和应用，以期提高儿科医师对PAP的诊治水平，改善该类患儿预后。1、PS的合成和代谢过程PS是一种由11型肺泡上皮细胞合成的脂质和蛋白质混合物(主要成分为磷脂，占90%),覆盖在肺泡表面，可降低气液平面的表面张力，防止呼气末肺泡塌陷。其中二棕福!酰磷脂酰胆碱以及表面活性蛋白(surfactantprotein,SP)-BsSP-C是PS发挥表面活性

4、的重要成分。SP-B.SP-C是2种疏水蛋白，位于表面活性物质的磷脂层，催化磷脂进入肺泡气水界面，在维持表面活性物质的稳态中起重要作用。ATP结合盒A家族成分3(ATPbindingcassettesubfamilyAmember3,ABCA3)是位于板层小体外膜内的脂质转运蛋白，参与脂质向11型肺泡上皮细胞板层小体的转运。在表面活性物质分泌到肺泡腔之前，板层小体起着生产和储存表面活性物质的作用。SP-B和SP-C的组装加工成熟均在板层小体中完成50ABCA3和SP-B还可稳定板层小体的结构。SP-B.SP-C和ABCA3的基因表达受NKX2.1基因编码的甲状腺转录因子(thyroidtran

5、scriptionfactorzTTF)-1调控。合成后的PS分泌至肺泡腔内，通过2条途径代谢：一是11型肺泡上皮细胞再摄取和利用，二是肺泡巨噬细胞的摄取和清除，并经板层小体来循环，共同维持PS动态平衡状态6-7o粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactorzGM-CSF)是促进肺泡巨噬细胞分化成熟和维持PS代谢稳态的重要因子，可由11型肺泡上皮细胞等产生,通过与巨噬细胞表面的GM-CSF受体结合,激活JAK2,通过多种途径启动信号通路，包括激活信号转导子和转录激活子5(STAT51转录因子PU.1(由SPH编码X过

6、氧化物酶体增殖物激活受体-Y(PPAR)等8,促进肺泡巨噬细胞对PS的摄取和清除，维持PS代谢稳态(PS代谢过程见图1A9),并参与病原识别和吞噬、免疫防御功能等。如果GM-CSF数量减少或细胞表面CSF受体缺陷可导致PS清除障碍，大量脂蛋白会沉积在肺泡腔和巨噬细胞内。图片2、发病机制和组织病理2.1 发病机制PAP的发病机制尚未完全清楚。各种因素如果引起PS清除障碍或生成异常，都会破坏PS的代谢稳态，导致PS在肺泡腔和肺泡巨噬细胞内沉积，弓I起PAP(图IBi目前可能的机制包括:(1)基因突变导致PS的产生异常(表面活性物质功能障碍，又称先天性PAP);(2)GM-CSF受体突变(遗传性PA

7、P)或产生抗GM-CSF抗体(自身免疫性PAP)切断了GM-CSF的信号传导;(3)其他疾病导致的肺泡巨噬细胞的数目或功能异常(继发性PAPl2.2 组织病理学特点PAP患者肺组织大体病理可见肺组织质地变硬，病变区呈现小叶中心结节、腺泡结节及大片状改变，病变区与正常肺组织或代偿，的市气肿混合并存，切面可见白色或黄色液体渗出。光镜下，肺泡结构基本正常，可见均质嗜伊红性细颗粒状脂蛋白样物质，过碘酸-雪夫(periodicacid-Schiff,PAS)反应阳性10(ffi2),肺泡间隔淋巴细胞浸润、水肿、成纤维细胞增生及胶原沉积造成小叶内间隔和小叶间隔增厚111大多数表面活性物质功能障碍性疾病主要

8、为间质改变，11型肺泡上皮细胞增生和存在胆固醇结晶。电镜下可见肺泡腔中有絮状及颗粒状沉着物，11型肺泡上皮细胞增生，胞质中可见板层小体。SFTPB突变患者可见紊乱的板层小体，ABCA3基因突变中可见11型肺泡上皮细胞内存在特征性的异常板层小体。而自身免疫性PAP主要累及肺泡巨噬细胞功能而不是11型肺泡上皮细胞，其组织病理学表现以肺泡腔内肺泡蛋白沉积为主，一般无肺泡间隔纤维化或炎症反应。3、分类和病因PAP分类尚未统一，经专家讨论，结合国内外研究2,9,13,本共识将PAP主要分为4类,包括先天性/遗传性PAP、继发性PAPx自身免疫性PAP和未分类PAP1L婴幼儿PAP最常见为表面活性物质功能

9、障碍性疾病或免疫缺陷病所致，而绝大多数成人患者为自身免疫性PAPo1.1 先天性/遗传性PAP先天性PAP是由基因变异引起PS功能障碍的疾病，主要基因包括SFTPB、SFTPCxABCA3、NKX2.1等，又称表面活性物质功能障碍性疾病，常引起儿童早期发病，与肺纤维化和不同程度的PS蓄积相关。SFTPB基因突变为常染色体隐性遗传，编码SP-B,可造成板层小体功能异常以及异常加工的SP-C的蓄积14oSFTPC基因突变为常染色体显性遗传，编码SP-C,可通过异常蛋白质的折叠和细胞内加工，阻碍SP-C分泌15oABCA3基因突变为常染色体隐性遗传，编码ABCA3,可产生异常的板层小体、SP-B和S

10、P-C。NKX2.1基因突变为常染色体显性遗传,编码转录因子TTF1,对肺发育和SP-BxSP-C和ABCA3表达至关重要，可导致PS和肺发育紊乱160遗传性PAP由编码GM-CSF受体亚单位的CSF2RA或CSF2RB基因变异所致，多为常染色体隐性遗传。GM-CSF的受体包括两部分：若连（绑定单位，CSF2RA基因编码）和睡信号转导单位,也是白细胞介素（IL）-3和IL-5受体组成部分，CSF2RB基因编码,存在于肺泡巨噬细胞和11型肺泡上皮细胞表面，也存在于一些造血细胞表面20任何受体亚单位突变都会影响与GM-CSF结合，阻断GM-CSF信号通路，进而影响肺泡巨噬细胞清除PS功能1711.

11、2 继发性PAP继发性PAP是指因多种疾病引起肺泡巨噬细胞数量减少或功能受损，造成表面活性物质清除障碍。儿童常见的继发因素包括感染如结核分枝杆菌、耶氏肺泡子菌和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、巨细胞病毒感染等L免疫缺陷（如GATA2基因突变、ADA基因突变等原发性免疫缺陷病和HIV感染、应用免疫抑制等相关的继发性免疫缺陷病慢性炎症、血液系统恶性S中瘤（如淋巴瘤、白血病等赖氨酸尿蛋白耐受不良、风湿免疫性疾病、吸入化学性物质（杀虫剂、烟雾等）和矿物质（二氧化硅、铝和钛）等m1.3 自身免疫性PAP自身免疫性PAP是由于机体产生抗GM-CSF抗体，阻断GM-CSF的信号转导，导致肺泡巨噬细胞对PS清

12、除功能障碍,使其大量蓄积在肺泡内。此类PAP儿童少见，多见于成人。患者血液和肺泡灌洗液中可检测到抗GM-CSF抗体,而在其他类型PAP患者中未检测到。但目前关于抗GM-CSF抗体如何产生的机制尚不明确，可能与免疫功能异常有关18o1.4 未分类PAP未分类PAP是指原因不明的一类PAP抗GM-CSF阴性，且不能归于先天性/遗传性，继发性和自身免疫性PAPo4临床表现多数PAP患者起病隐匿，临床表现多样，缺乏特异性。早期多表现活动耐受差、乏力，可有咳嗽，干咳为主，还有体重下降、食欲缺乏、营养不良等表现。继发感染时可出现发热、咳痰等。随病情进展出现进行性呼吸困难、发组等。呼吸困难的严重程度与肺泡内

13、沉积物的量有关。临床症状与肺部影像可能存在不一致性1L查体可见慢性缺氧体征，如发绢、杵状指/趾等，肺部听诊呼吸音粗，多无干湿性啰音，部分病例可闻及捻发音或小爆裂音1JO此外，不同类型PAP临床表现也存在差异190先天性PAP患者多于婴儿或儿童期起病，SFTPB基因突变可引起新生儿期气促、严重的呼吸衰竭或夭折20-210SFTPC基因突变常在出生后最初的数月中出现呼吸道症状，伴发育迟缓和营养不良，与新生儿、儿童和成人的间质性肺疾病有关15oABCA3纯合突变致功能丧失可引起致命性的表面活性物质功能缺乏，出生后不久死亡；而复合杂合突变患者虽然仍以新生儿呼吸窘迫为主要表现，但是严重程度不如纯合突变致

14、功能丧失者，部分患者可在儿童晚期和成人期发病22JOSFTPBxSFTPC和ABCA3突变者易发生肺纤维化23oNKX2.1的单倍体不足可导致新生儿出现复杂的临床表型，包括甲状腺功能减低、神经系统发育异常以及急性和慢性肺疾病16o多数自身免疫性PAP患者症状出现晚，约70%90%的患者表现为缓慢加重的呼吸困难和干咳24o遗传性PAP患者的表现与自身免疫性PAP患者相似，但通常发生在婴儿后期或儿童期1L5辅助检查5.1 影像学检查25胸部X线平片表现为双肺弥漫磨玻璃样密度影，常融合呈片状，病灶多对称分布于双侧中、下肺野。也可为两肺广泛分布的结节状阴影，其密度不均匀，大小不等，边缘模糊，部分融合，

15、伴有小透亮区（图3A1表面活性物质功能障碍性疾病的影像学特征更为弥漫性,并且有典型间质性肺疾病表现26o胸片常见双侧磨玻璃密度影和间质纹理增加。高分辨率计算机体层X线摄影术（high-resolutioncomputedtomography,HRCT）检查是PAP最具有诊断价值的影像学方法（图3B）,特征表现为铺路石征，由弥漫磨玻璃影及其内部的网格状小叶间隔增厚组成27o磨玻璃影为低密度的磷脂蛋白充填肺泡腔所致。网格状阴影的形成多数认为是小叶间隔和小叶内间隔因水肿、细胞浸润或纤维化而增厚280此外还有以下特征：（1）病变可累及部分或全肺叶，随机分布。病灶与正常肺组织之间分界清楚，且边缘形态各异

16、，如直线状、不规则或成角等，呈典型的地图样分布。（2）实变区内可见支气管充气征，但表现为充气管腔细小且数量和分支稀少，这可能与充盈肺泡腔的磷脂蛋白密度较低和部分小气道被填充等有关。（3）病变形态学特征在短时间内不发生明显改变。5.2 支气管镜检查11肺泡灌洗液PAS染色阳性可明确诊断PAPoPAP患者肺泡灌洗液呈乳白色或淡黄色浑浊液体，这是由于存在大量脂蛋白，静置可见沉淀（图4）;光镜检查可见大量无定形的脂蛋白性物质，其内含有乙二醇基的糖类，在过碘酸的作用下，氧化产生醛基，醛基与雪夫试剂中的无色品红结合，形成紫红色染料而使糖原显示出来，这种反应称为PAS反应，又称PAS染色,呈明亮紫红色为阳性。也可能见到较大的泡沫样巨噬细胞，主要由于巨噬细胞功能异常，大量脂蛋白沉积，引起胆固醇清除受损，形成泡沫样巨噬细胞（图5%需要注意的是由于糖