ESMO妇科肿瘤治疗最新进展及展望2023.docx

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1、ESMO妇科肿瘤治疗最新进展及展望2023摘要妇科肿瘤(宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌)领域在过去1年取得了诸多重磅性研究成果，包括手术治疗方式、局部晚期治疗模式及复发转移的新治疗探索等，尤其是免疫治疗、靶向治疗和抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate,ADC)治疗等新兴治疗方式相较于传统的治疗模式，其研究开创了治疗的新纪元，为患者带来更多的治疗希望。本文总结2023年欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO)年会中妇科肿瘤在手术治疗、放疗、化疗及新型靶向免疫治疗等方面的重大进展，以期更好地指导临床个体化精准治疗。关键词宫

2、颈癌；卵巢癌；子宫内膜癌；免疫治疗；靶向治疗；抗体药物偶联物AbstractManymajorresearchachievementshavebeenmadeinthepastyearinthefieldofgynecologiconcology(cervicalcancer;ovariancancerandendometrialcancer),includingsurgicaltreatmentlocaladvancedtreatmentmodeandexplorationofnewtreatmentsforrecurrenceandmetastasis.Especiallytheresea

3、rchofemergingtreatmentmethodssuchasimmunotherapy,targetedtherapyandantibody-drugconjugatetherapyhasopenedaneweraoftreatmentandbroughtmorehopesfortreatmenttopatients.Thispapersummarizesthemajoradvancesinsurgicaltreatment,radiotherapy,chemotherapyandnoveltargetedimmunotherapyforgynecologiconcologyat20

4、23AnnualMeetingofEuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)zinordertobetterguidetheindividualizedprecisiontreatment.KeywordsCervicalcancer;Ovariancancer;Endometrialcancer;Immunotherapy;Targetedtherapy;Antibody-drugconjugate2022年，国家癌症中心发布的最新数据1显示，中国妇科肿瘤的发病率继续呈现上升趋势，其中卵巢癌每年新发病例数为57200例，每年死亡病例数为27200例;宫颈癌

5、每年新发病例数为119300例,每年死亡病例数为37200例；子宫体癌每年新发病例数为71100例,每年死亡病例数为17100M中国恶性肿瘤负担日益加重，城乡差异较大，地区分布不均衡，癌症防控形势严峻，需要大家的共同努力和关注。对于早期妇科肿瘤患者，标准治疗能够显著地改善预后，但对于晚期、复发转移的患者，往往缺乏有效的治疗措施，整体预后较差。近年来，随着新技术、新药物的研发，开创了妇科肿瘤治疗的新纪元。2023年欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMedicalOncologylESMO)年会上妇科肿瘤在临床诊治方面有一些重要的研究进展，其中亦不乏中国学者的研究在国际上崭露头

6、角，现就其最新进展进行概述。1、宫颈癌治疗进展1.1 局部晚期宫颈癌的新辅助化疗局部晚期宫颈癌在2018版国际妇产科联盟;InternationalFederationofGynecologyandObstetrics,FIGO)指南中定义为IB3-IVA期，标准治疗首选同步放化疗(concurrentchemoradiotherapy,CCRT),该治疗方案近30余年没有改变，5年生存率为40%70%,如何进一步提高局部晚期宫颈癌的治疗效果，极具临床价值。2023年ESMO年会上发布了一项大型国际多中心11I期随机对照试验一GQGINTERLACE研究2,在局部晚期宫颈癌中对比诱导化疗(in

7、ductionchemotherapy,IC)后接受CCRT与单纯CCRT的疗效，主要入组2008版FIGO分期为IB1期伴淋巴结阳性、IB2、n、InB和IVA期的宫颈癌患者，随机分配至IC+CCRT组和单纯CCRT组，IC为6周的卡粕+紫杉醇周疗，主要研究终点为无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)和总生存期(overallsurvivalzOS结果显示,共入组500例患者，中位随访64个月,IC+CCRT组和CCRT组5年PFS率分别为73%和64%风险比(hazardratio,HR)=0.65,95%CI:0.460.91,P=0.013z5年OS率

8、分另!J为80%和72%(HR=O.61z95%CI:0.40-0.91rP=0.040X提示ICCCRT能显著地改善局部晚期宫颈癌患者的PFS和OS,虽然IC+CCRT组的血液学毒性更大，但并不影响第二阶段CCRT的实施和完成。紫杉醇联合卡粕周疗的IC+CCRT有望成为局部晚期宫颈癌的新标准治疗方案。另外在复发模式的分析中发现,IC显著降低了远期复发率(12%vs20%),但OUTBACK研究3中，与单纯CCRT相比，CCRT后予以巩固化疗并未改善患者的OS或PFS,也未改变疾病复发模式。IC与巩固化疗出现截然不同的结果，值得进一步思考与探索。1.2 局部晚期宫颈癌的免疫治疗对于局部晚期宫颈

9、癌才示准CCRT基础上增加免疫检查点抑制齐/immunecheckpointinhibitor,ICI)能否进一步提高疗效，是目前的热点问题。2023年ESMO年会上公布的Keynote-Al8试验4让人们看到了希望，这是一项全球多中心的11I期随机对照临床试验，对比帕博利珠单抗联合CCRT与安慰剂联合CCRT治疗高危局部晚期宫颈癌的效果。研究纳入高危局部晚期宫颈癌患者(2014版FIGO分期IB2UB期伴淋巴结阳性或11IIVA期)，1：1随机分配至帕博利珠单抗组或安慰剂组，主要终点是研究者评估的PFS和OSo此次会议上公布了Keynote-A18试验的首次中期分析结果：共入组1060例患者

10、，中位随访17.9个月,虽然两组均未达到中位PFS(HR=0.70,95%CI:0.55-0.89,P=0.0020),但与安慰剂相比，帕博利珠单抗组的PFS显示出改善趋势，帕博利珠单抗组和安慰剂组患者的24个月PFS率分别为67.8%和57.3%,亚组分析结果基本一致。另外,虽然成熟度仅为42.9%,但帕博利珠单抗组患者的OS显示出延长趋势(HR=0.73,95%CI:0.491.07),但差异并无统计学意义(P0.05I无论如何，该试验结果提示免疫治疗联合CCRT有望在局部晚期宫颈癌患者中达到协同治疗效果。2022年公布的CALLA临床试验5,研究设计与Keynote-A18试验类似，但结

11、果并不如人意：与单独CCRT相比，度伐利尤单抗联合CCRT未能显著改善局部晚期宫颈癌患者的中位PFS(HR=0.84,95%CI:0.65-1.08,P=0.174%类似的研究,不同的ICI,结果完全不同，值得深思。当然随着Keynote-Al8试验结果的公布，目前美国食品药品管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)已受理帕博利珠单抗联合CCRT治疗新诊断的高风险局部晚期宫颈癌的申请，有望后续纳入临床推荐。众多免疫治疗与CCRT联合的组合模式的探索展现了免疫治疗联合放化疗在宫颈癌中的广阔应用前景。当然在局部晚期宫颈癌中也有其他新药的探索，如2023年美国临床肿瘤学会

12、(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO拜会上公布的NRG-GY006In期确证性试验(N=448)6结果证实，相较于标准放化疗,triapine(一种核糖核苗酸还原酶抑制剂)联合放化疗并不能改善局部晚期宫颈癌患者的OS(HR=I.018),虽然结果不尽如人意，但也从另一方面说明，工/口期研究结果再好，也需要IH期临床试验来充分验证。13复发转移性宫颈癌治疗13.1 复发转移性宫颈癌的一线治疗2022年底，基于Keynote-826研究7,美国FDA批准帕博利珠单抗联合化疗用于晚期宫颈癌的一线治疗。Keynote-826研究8的最终生存数据于2023年AS

13、CO年会上公布，再次巩固了免疫治疗联合化疗在复发转移性宫颈癌治疗中的地位，研究对比帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗士贝伐珠单抗一线治疗复发转移性宫颈癌的疗效。中位随访39.1个月，全人群治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为10.4和8.2个月(HR=0.61,95%CI:0.500.74),程序性死亡蛋白配体-1(programmeddeathligand-1,PD-L1)综合阳性评分(combinedpositivescore,CPS)1人群的HR为0.58,CPS10人群的HR为0.52含人群治疗组和安慰剂组的中位OS为26.4和16.8个月(HR=0.63,95%CI:0.520.77

14、),PD-L1CPS1人群的HR为0.60,CPS10人群的HR为0.58,没有发现新的安全性信号，安全可控，研究结果与之前的中期数据一致，进一步支持帕博利珠单抗联合化疗贝伐珠单抗可作为持续、复发或转移性宫颈癌(PD-L1CPS1)新的一线标准治疗方案。虽然程序性死亡蛋白-1(programmeddeath-1,PD-1)抑制剂联合化疗在宫颈癌一线治疗中取得了不俗的成绩，但是否有更好的方案可以进一步提高晚期宫颈癌的疗效？2023年ESMO年会报告了艾帕洛利托沃瑞利单抗(QLl706)联合化疗贝伐珠单抗一线治疗复发转移性宫颈癌的多中心单臂口期临床试验9结果，中位随访14.0个月，共对58例患者进

15、行了疗效评估，总有效率(overallresponserateQRR)为81.0%,其中8例患者达到完全缓解(completeresponse,CR),疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)为98.3%,中位PFS达14.3个月,中位OS未达到。QL1706是一款双功能组合抗体针对PD-1和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen-4,CTLA-4),包括此前报道的卡度尼利抗体在宫颈癌中的研究10为我们提供了新的思路。13.2 复发转移性宫颈癌的二线及以上治疗对于晚期复发转移性宫颈癌一线治疗失败的患者JCI单药

16、虽然持续时间较久，但缓解率低，疗效不尽人意，因此近年来进行了众多联合方案的探索，2023年ESMO年会上有两项联合方案以重磅摘要(Iate-breakingabstract,LBA)形式发布，结果喜忧参半。第一项为本中心牵头的SHR210-217研究11一卡瑞利珠单抗联合法米替尼对比卡瑞利珠单抗单药或研究者选择的化疗方案治疗复发转移性宫颈癌的随机对照多中心II期临床研究。结果显示，入组194例患者，中位随访9.9个月，卡瑞利珠单抗+法米替尼组、卡瑞利珠单抗组和化疗组的ORR分别为42.9%、22.2%和14.3%,中位PFS分别为8.1、4.1和2.9个月，卡瑞利珠单抗+法米替尼与卡瑞利珠单抗组的差异有统计学意义(HR=0.50,P=0.0003该研究结果提示，无论ORR还是中位PFS联合组均优于单药应用，且优于化疗组，该研究创新性地去化疗，其结果进一步肯定了去化疗在复发转