ALK 阳性非小细胞肺癌新辅助靶向治疗进展2023.docx

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1、ALK阳性非小细胞肺癌新辅助靶向治疗进展2023肺癌作为发病率及死亡率都很高的恶性肿瘤，在诊断时大部分病人都处于进展期或晚期。对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，常常采取全身综合治疗的策略；对于局部晚期NSCLC患者,新辅助治疗有助于在术前缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期，为手术创造可能，进而为患者带来远期获益。随着靶向药物在晚期NSCLC治疗中的广泛应用以及早期NSCLC术后辅助治疗的应用探索（ADAURA研究、ALINA研究）,早期NSCLC新辅助靶向治疗的相关研究也正在进行。ALK融合突变在NSCLC中发生率较低，临床试验招募患者较为困难。与EGFR-TKIs一样，ALK-TKIs目前并未

2、获得FDA批准用于早期ALK阳性NSCLC的新辅助治疗。目前已有一些病例报告及小样本临床研究探讨ALK-TKIs新辅助治疗的有效性及安全性。本文结合文献作简要总结。克嗖替尼2019年在JOUrnalofThoracicOncology杂志发表了一项广东省人民医院和北京大学肿瘤医院两中心11例样本的临床研究，该研究采用克嘤替尼作为新辅助方案治疗可切除的局部晚期（N2）ALK阳性NSCLC,结果显示:10（91.0%）患者成功实现Ro切除，2例获得病理完全缓解（pCR）,3例（27.3%）患者出现病理淋巴结降期。该小样本临床研究提示克理替尼新辅助治疗是可行的，且耐受性良好。months Tumor

3、 shrinkage t Recurrence freeFigure 1. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versi 1.1 based evaluation of neoadjuvant Crizotinib and duration of response in all cases. All patients achieved at least a partial response to neoadjuvant crizotinib. Six patients had disease recurrence, whereas th

4、e others remained disease-free after complete resection. DFS, disease-free survival. Duration of Crizotinib图1:全部患者持续缓解时间及DFS;图片来源：参考文献1塞瑞替尼SAKULA试验是一项多中心、单臂、II期临床试验，评估了塞瑞替尼作为新辅助治疗药物治疗可切除ALK阳性局部晚期NSCLC的疗效及安全性，该试验结果于2019年WCLC公布。该研究于2015-2018期间共筛查了395名局部晚期NSCLC患者，其中15名患者确认为ALK阳性（4%）,最终纳入7例ALK阳性患者（均为III

5、A期，6名为N2）接受塞瑞替尼治疗：塞瑞替尼750mg/d诱导治疗，28天一周期共3周期，术后持续使用塞瑞替尼辅助治疗1年。结果显示：。RR为100%,6例患者后续接受手术治疗，5例实现了RO切除,主要病理反应率（MPR）达57%,2例（29%）患者实现完全缓解。该试验尽管样本量有限，但初步显示出了塞瑞替尼用于新辅助治疗ALK阳性局部晚期NSCLC具有可观的临床价值和安全性。 ORR was 100% (95%CI: 59100)图2:全部患者药物缩瘤效果（左），手术患者MPR（右）；图片来源:WCLC壁报阿来替尼vs.克隆替尼阿来替尼在ALK阳性NSCLC辅助治疗取得不错的临床效果（ALIN

6、A研究）。在2023年AATS年会上，广东省人民医院钟文昭教授团队汇报的一项针对我国患者的ALK-TKI围术期治疗IIIA-IIIb期ALK阳性NSCLC的回顾性对照研究发现阿来替尼新辅助治疗的疗效优于克嘤替尼。该研究共纳入了40例患者,其中21例接受了阿来替尼的新辅助治疗，19例接受了克嘤替尼新辅助治疗。接受阿来替尼新辅助治疗的患者的MPR（64.7%5.46.2%）率与pCR（35.3%vs.15.4%）率较克隆替尼组都显示出更优的趋势。接受手术治疗的患者淋巴结降期率为60%,其中阿来替尼组为71.4%,克嘤替尼组为45.5%oResults1ClinicalCharacteristics

7、ClMracStmticOvtriil NMOAiKtMieCruotNMb iPvaiuMfthotHAQe men SO3 t 102507 2994647 10401MTteMGnder n()1000FMrtotFm19(47 5%)10(479(47 4%)Ma21 S2 5%)11f vnoM31 (77 SU)17181 0%)14(73 7)vrmofcef95)4(190)526 3%TNM. n()0J37FMrWuIHA177 R3)1O(2)IHe2357S%)14(66 7)9(474)NIU9 ()0964YMm(NO3(75%)2(5%1(5 3%)correct

8、ionNI2(50)K4e1(5 3%)N223(57 5)12(57 1、)11 (57 Sb)M12(X0%(2)6(31 9)Local BatmBnt n ()Q15FahorlMtSMrg30 (7SSM17(009%)13(4)RT41OO%)3(143)1 (5)ConnuTWe(i5)1(4e)5(23)TrMfrywV OurMcn96(W2S103 5(80es96 5)图3:患者的基本特征；图片来源：2023AATS官网Results2RadiologicalandPathologicalResponseAlectinibCrizotinibr For 25/30 pat

9、ients who had pathologically confirmed N, the overall N downstaging rate was 60% (15/25) with 71.4% (10/14) and 45.5% (5/11) for alectinib and crizotinib, respectively.图4:患者的放射和病理缓解情况；图片来源：2023AATS官网阿来替尼（NAUTIKAl研究）NAUTIKA1研究（NCT04302025）是一项正在进行的II期伞式研究,旨在评估多种新辅助治疗方案在可切除NSCLC中的疗效和安全性。该试验于2020年开始,预计将

10、于2029年完成。在2023年WCLC上，研究者更新了ALK+队列的无效性分析数据。截止2023年7月31日的数据，共9例患者接受了新辅助治疗及病理缓解状况评估。接受新辅助治疗的中位时间为8周,所有患者均接受了2周期的阿来替尼新辅助治疗。9例患者中6例患者达到MPR,MPR率为66.7%（95%CL29.9%-92.5%）,pCR率则达到33.3%。44.4%的患者达到部分缓解（PR）,55.6%的患者疾病稳定（SD）,新辅助治疗期间没有患者发生疾病进展（PD）。8例患者实现了RO切除，没有发现主要的术中并发症或手术损伤，1例未达到MPR的患者经评估需采取全肺切除术而未进行手术治疗。没有患者因

11、为不良事件（AEs）导致手术推迟，没有出现致命的AEs或严重的AEso术后，阿来替尼中位辅助治疗时间为56.6周。在本次NAUTIKA1研究的无效性分析中，阿来替尼新辅助治疗IB-HI期ALK+NSCLC患者，显示了良好的病理缓解能力与耐受性，且没有患者因治疗导致手术推迟，该试验入组将继续进行。Key eligibilitycriteria Resectabie stage II. IIIA or selected IIIB (T3N2 OnM per AJCC 8ffl edition) NSCLC EG PS (X1ROS1 cohortEntrectM) 6 mg QO (8 WMkS)

12、NTRK+ hortEntractmt) 600 mg QO (8 WMkt)Adjuvant4 cycles Ot SoCchemotherapy,*followed by up to2 years of TKI,BRAFyGOO cohortVmurale MO mg BO cotwnM)60mg QO (8 weeks)RET+ cohortPraiMtIne 40Omg QD (8 wdu)PDL1 cohortAMDiaUmaM 20OfngQ3W4cycs*lowdMS8RT(Gy X 3; concurrent withCyc. 1 . !M0h2umb)Surgryandpat

13、hologicalrpoMssmntPIahnUm-based chemotherapy options: Cisplabn pemetrexed Carboplatin + pacltaxe(SoC treatment图5:NAUTIKA1研究设计;图片来源：WCLC壁报阿来替尼（ALNEO研究）ALNEO研究（GOIRC-OI-2020）是一项II期、开放标签、单臂、多中心研究，旨在探索阿来替尼治疗可切除局部晚期III期ALK阳性NSCLC患者的疗效与安全性。该试验于2021年开始,预计将于2026年完成。研究纳入可手术切除的III期ALK阳性NSCLC患者（TxN2zT4N0-1）,体力

14、状况评分（PS评分）1。患者接受阿来替尼600mgBID新辅助治疗8周。如新辅助治疗期间未发生疾病进展，则于治疗结束后3周（1周）内接受根治性手术，完成手术最长8周后接受阿来替尼600mgBID辅助治疗持续24个周期（96周）研究主要终点为MPRo次要终点包括病理完全缓解、客观缓解、无事件生存期、无疾病生存期、总生存期、不良事件。该研究目前尚无相关数据公布。Figure3SchemaforALNEOtrial.Abbreviations:ALKManaplasticlymphomakinase;BID=twiceaday;CT=computedtomography;NSCLC=nof-small-celllungcancerPS=performancestatus.ScreeningAfter1cycleofneoadjuvanttreatment,After2cyclesofneoadjuvanttreatment,Aftersurgery(within2weeks),Attheeventualrelapse图6:A