【专业文献】抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用.ppt

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1、抗抗-EGFR单克隆抗体在难治性单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用结直肠癌中的作用肺癌肺癌(非小细胞非小细胞肺癌肺癌)结直肠癌结直肠癌头颈癌头颈癌(头颈部鳞癌头颈部鳞癌)肿瘤部位肿瘤部位%结直肠癌结直肠癌 7289头颈癌头颈癌 95100肺癌肺癌（非小细胞肺癌（非小细胞肺癌)4080乳腺癌乳腺癌 1491卵巢癌卵巢癌 3570肾细胞癌肾细胞癌 5090EGFR 在实体瘤中的表达在实体瘤中的表达EGFR 在多种实体瘤中均有表达在多种实体瘤中均有表达Cunningham et al.N Engl J Med 2004;351:337345;Grandis et al.Cancer 1996;78:

2、12841292;Salomon et al.Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183232;Walker&Dearing.Breast Cancer Res Treat 1999;53:167176;Folprecht et al.ASCO 2004(Abstract#283).肿瘤肿瘤EGFR表达可作为一种预后因素表达可作为一种预后因素EGFR 表达与预后不良差相关表达与预后不良差相关EGFR EGFR 表达降低了临床疗效治疗有率低，增加了化疗耐药性有关表达降低了临床疗效治疗有率低，增加了化疗耐药性有关肿瘤类型肿瘤类型预后预后生存率生存率转移危险因素转移危险因素

3、 引文引文结直肠癌差-增加Hemming(1992)肺癌(非小细胞肺癌)差差总生存率降低-增加Ohsaki(2000)Pavelic(1993)头颈部癌(头颈部鳞癌)差无病生存率降低总生存率降低-Grandis(1998)Maurizi(1996)EGFR阻断治疗的机理阻断治疗的机理 EGFR几乎在所有的实体瘤中均有表达EGFR参与细胞多种生物功能:促进肿瘤细胞生长 帮助被放化疗损伤的肿瘤细胞修复和存活 在血管新生中发挥重要作用 在肿瘤的侵袭与转移中发挥关键作用 EGFR表达提示预后不良，生存率降低，转移增加 Meyerhardt JA,Mayer RJ.N Engl J Med.2005;3

4、52:476-487;Venook A.Oncologist.2005;10:250-261.存活（抗凋亡存活（抗凋亡）基因转录基因转录启动细胞周期进程启动细胞周期进程MYCMYCCyclin D1FOSJUNPPCyclin D1血管生成血管生成侵袭与转移侵袭与转移放化疗抵抗放化疗抵抗增殖增殖/成熟成熟MAPKMEKRASRAFSOSGRB2PTENAKTSTATP13KpYpY 配体配体 EGFR西妥昔单抗的作用靶点西妥昔单抗的作用靶点EGFR酪胺酸激酶酪胺酸激酶（TK）EGFTTK 抑制剂作用靶点抑制剂作用靶点pYEGFR：结直肠癌治疗的理想靶点：结直肠癌治疗的理想靶点Bruns CJ,

5、et al.Clin Cancer Res.2000;6:1936-1948.对照组对照组吉西他宾吉西他宾爱必妥爱必妥 爱必妥爱必妥/吉西他宾吉西他宾VEGFIL-8CD31L3.6pl L3.6pl 胰腺肿瘤胰腺肿瘤 IL-8 和和 CD31 染染色分析证实西妥昔色分析证实西妥昔单抗在血管生成中单抗在血管生成中作用作用 CD31是内皮细胞标是内皮细胞标志并且通常用来衡量志并且通常用来衡量微血管密度微血管密度 IL-8是参与血管生成是参与血管生成的趋化因子的趋化因子伊立替康治疗失败后爱必妥单药治疗的疗效伊立替康治疗失败后爱必妥单药治疗的疗效6.64.212%346Lenz,20046.91.5

6、11%111Cunningham,20046.41.49%57Saltz,2004Mediansurvival(months)TTP(months)有效率有效率患者数患者数参考文献参考文献爱必妥单药治疗复发转移性结直肠癌爱必妥单药治疗复发转移性结直肠癌既往治疗次数既往治疗次数有效率有效率,n(%)95%CI中位生存期中位生存期(月月)95%CIOverall(N=346)40(11.6)8.4-15.46.6 5.6-7.62(n=61)3(4.9)1.0-13.75.8 4.5-9.03(n=90)11(12.2)6.3-20.85.6 4.0-6.84(n=115)14(12.2)6.8-

7、19.66.6 4.5-7.95-9(n=80)12(15)8.0-24.78.6 6.5-12.2*Analysis based on IRC assessment.Lenz HJ,et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2005.Abstract 3536 and poster presentation.平均肿瘤体积平均肿瘤体积(mm3)伊立替康治疗0102030405005001000150020002500治疗失败的老鼠被随机分入3组伊立替康伊立替康爱必妥爱必妥+伊立替康伊立替康天数天数爱必妥爱必妥在伊立替康基础上加用爱必妥能够逆转伊立在伊立替康基础上加用爱必妥能够逆

8、转伊立替康耐药（人替康耐药（人HT29HT29结肠癌移植瘤）结肠癌移植瘤）爱必妥能提高奥沙利铂的疗效并逆转其耐药爱必妥能提高奥沙利铂的疗效并逆转其耐药（人结肠癌移植瘤（人结肠癌移植瘤 ）平均肿瘤体积平均肿瘤体积(mm3)安慰剂安慰剂爱必妥爱必妥奥沙利铂奥沙利铂爱必妥爱必妥奥沙利铂奥沙利铂天数天数051015202530354045050010001500200025003000Bars:+/-SEMPrewett M,et al.Clin Cancer Res 2002;8:9941003;Prewett M,et al.AACR-NCI-EORTC conference,Nov 2005.逆

9、转伊立替康和奥沙利铂耐药逆转伊立替康和奥沙利铂耐药329329例在含伊立替康化疗方案治疗期间或治疗后例在含伊立替康化疗方案治疗期间或治疗后3 3个月内个月内出现疾病进展的转移性结直肠癌患者出现疾病进展的转移性结直肠癌患者 2:1 2:1 随机随机a爱必妥爱必妥n=111伊立替康伊立替康+爱必妥爱必妥n=218伊立替康伊立替康+爱必妥爱必妥n=56(50%)Crossover on disease progression 爱必妥爱必妥 的的“BOND”研究研究a a：2:1 2:1 的比例设计源于既往非随机的比例设计源于既往非随机II II 期临床研期临床研究结果（联合治疗组的疗效优于单药组）究

10、结果（联合治疗组的疗效优于单药组）Cunningham D et al.N Engl J Med 2004;351:337345.BOND研究结果研究结果疗效疗效Irinotecan+Erbitux(n=218)Erbitux(n=111)p-value总有效率,%(CR+PR)231829116180.007疾病控制率,%(CR+PR+SD)5649623224420.001中位TTP(月)4.11.50.0001Cunningham et al.N Engl J Med 2004;351:337345.=95%CI爱必妥爱必妥 +贝伐单抗贝伐单抗 伊立替康伊立替康伊立替康化疗失败后治疗伊立

11、替康化疗失败后治疗 BOND II Saltz L,Lenz HJ et al.J Clin Oncol 2005;23(Suppl.16s):248s Abstract No.3508伊立替康化疗进展的伊立替康化疗进展的结直肠癌患者结直肠癌患者n=81a爱必妥爱必妥+贝伐单抗贝伐单抗爱必妥爱必妥+伊立替康伊立替康+贝伐单抗贝伐单抗随机随机a aEGFR表达阳性非入组条件表达阳性非入组条件BOND II 研究结果研究结果爱必妥爱必妥 +贝伐单抗贝伐单抗伊立替康伊立替康爱必妥爱必妥 +贝伐单抗贝伐单抗总病例数总病例数4140有效率有效率（CR+PR）37%20%TTP7.9 月月5.6 月月皮疹

12、皮疹:2级级 3级级 60%17%65%20%3/4 级腹泻级腹泻24%0%BOND研究研究a:ERBITUX+irinotecan ERBITUX RR:23%RR:11%TTP:4.1 月月TTP:1.5 月月Saltz L,et al.Proc ASCO 2005:aCunningham D N Eng J Med 2004伊立替康化疗失败后爱必妥联合治疗研究总结伊立替康化疗失败后爱必妥联合治疗研究总结参考文献参考文献爱必妥爱必妥+病例数病例数有效率有效率TTP(月月)中位生存期中位生存期 (月月)Cunningham,2004Irinotecan21823%4.18.6Saltz,20

13、05 BOND IIBevacizumab4020%5.6Saltz,2005 BOND IIIrinotecan+bevacizumab4137%7.9TaberneroGefitinib 956%目前被批准二线治疗方案的有效率目前被批准二线治疗方案的有效率Response rates 2nd line(%)*82%为为3线线 患者患者;*被批准用于伊立替康治疗失败者被批准用于伊立替康治疗失败者.1)Tournigand et al,JCO 2004;2)Rothenberg et al,JCO 2003;3)Cunningham et al,NEJM 2004.1st line:Folfo

14、x Iri based2 Folfox/Folfiri Folfiri Iri based 2nd line:Folfiri1 Folfox ERBITUX mono3*Folfox1 ERBITUX+iri3*三线治疗的有效率三线治疗的有效率Response rates 3rd line(%)Bevacizumab Mitomycin2 ERBITUX3 ERBITUX+irinotecan3+5-FU/FA1爱必妥被证明是奥沙利铂和伊立替康化疗失败后唯一有效的治疗药物爱必妥被证明是奥沙利铂和伊立替康化疗失败后唯一有效的治疗药物1)Chen et al,ASCO 2004;2)Hartman

15、n et al,Anticancer Drugs 1998;3)Cunningham et al,NEJM 2004*82%in 3rd line patients爱必妥持续治疗时出现的一过性痤疮样皮疹爱必妥持续治疗时出现的一过性痤疮样皮疹 Week 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 甲沟炎甲沟炎皮肤干燥皮肤干燥局部使用抗痤疮软膏（干燥局部使用抗痤疮软膏（干燥 ）+/-+/-四环素类药物四环素类药物+/-+/-抗组胺类药物抗组胺类药物软化剂软化剂水胶体敷抹水胶体敷抹抗生素浸泡或抗生素浸泡或硝酸银涂抹硝酸银涂抹皲裂皲裂仅仅1414患者出现患者出现3 3级痤疮样皮疹级痤疮样皮疹

16、IntensityImages kindly provided by Prof.Segaert痤疮样皮疹痤疮样皮疹Grade 3Acne-like rash推荐治疗方法推荐治疗方法爱必妥治疗后皮肤反应与疗效的相关性爱必妥治疗后皮肤反应与疗效的相关性皮肤反应级别皮肤反应级别（直至（直至4 4周）周）患者数患者数 (%)(%)有效率有效率 (%)(%)中位中位TTP(月月)中位生存中位生存期期(月月)032(14.7)6.31.43.01 58(26.6)8.61.56.5299(45.4)27.34.210.3329(13.3)55.28.213.7爱必妥爱必妥 +伊立替康伊立替康 (n=218)皮肤反应可以作为疗效的预测指标皮肤反应可以作为疗效的预测指标 皮肤反应可以得到有效控制皮肤反应可以得到有效控制Cunningham et al,NEJM 2004爱必妥治疗后皮疹和生存期的相关性爱必妥治疗后皮疹和生存期的相关性1.Saltz et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2001;19(Abstract#7);2.Saltz et al.J Clin Oncol 20