肿瘤靶向治疗.ppt.ppt

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1、肿瘤靶向治疗(tumor-targeted therapy)一、肿瘤靶向治疗的基本概念o 肿瘤靶向治疗肿瘤靶向治疗 利用具有一定特异性的载体药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内。不影响正常细胞、组织或器官的功能而提高疗效、减少毒副作用。o所谓“靶向治疗”，通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位治疗。o它分为三个层次，o第一种是针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，这个叫器官靶向；o第二种叫细胞靶向，故名思义，指的是只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡；o第

2、三种是分子靶向，它指的是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。o分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”，凭着它的特异性和有效性，已取得很大成功，是目前国内外治疗的“热点”。分子靶向是靶向治疗中特异性的最高层次o 分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，o 从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。o 它是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子，或一个核苷酸的片段，或一个基因产物进行治疗。针对

3、肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小，所以说它“稳、准、狠”。分子靶向治疗分子靶向治疗利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异,采用封闭受体、抑制血管生成、诱导细胞凋亡、细胞周期的调控、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的分子靶点,特异性地抑制肿瘤细胞的生长,促使肿瘤细胞凋亡。研究历程研究历程细胞毒类药物：靶点-细胞活跃增殖处或异常增殖的物质如DNA,蛋白质和基因.缺点-特异性不强,”敌我不分”钙拮抗剂、非甾体抗炎药、抗病毒药和免疫抑制剂等：靶点-以病因为基础 优点：对病因明确的肿瘤，如乳头状病毒引起的宫颈癌、HBV导致的肝癌、HIV导致的NHL和多

4、发性血管肉瘤效果明显 缺点：肿瘤是一类多病因和多阶段的进展性疾病，很难从单以病因解决分子靶向治疗：靶点-细胞受体、关键基因和调控分子。优点-具有靶向性，非细胞毒性作用，调节作用和细胞稳定等分分 类类按药物作用靶点和性质分类：按药物作用靶点和性质分类：1.小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂：Iressa、Tarceva2.抗EGFR的单抗：Erbitux3.抗HER-2的单抗：Herceptin4.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：Glivec5.血管内皮生长因子受体抑制剂：Avastin6.抗 CD20的单抗：Mebthera7.IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW5418.mTOR激酶抑

5、制剂：CCI-7799.泛素-蛋白酶体抑制剂：Bortezomib10.其他分分 类类按药物分子大小1、大分子单克隆抗体类、大分子单克隆抗体类 作用机理：作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传导 2、小分子化合物类、小分子化合物类作用机理：作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传导。单克隆抗体类小分子化合物类裸单抗修饰性单抗利妥昔单抗曲妥珠单抗贝伐珠单抗西妥昔单抗帕尼单抗替伊莫单抗托西莫单抗吉妥单抗酪氨酸激酶抑制剂多靶点小分子化合物格列卫吉非替尼埃罗替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼分分 类类单克隆抗体类Herceptin(Trastuzumab，贺赛

6、汀）o1.1 曲妥珠单抗 Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀）：o是一种针对 HER-2/neu 原癌基因产物的原癌基因产物的 人人/鼠嵌合单抗鼠嵌合单抗，能特异地作用于 HER-2 受体过度表达的乳腺癌细胞。1998 年被美国 FDA 批准上市，与泰素联用，可作为 HER-2/neu 过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期 乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为泰素、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线 治疗方案。无论是联合用药或是单药，均取得了明显疗效。Herceptin 主要的毒副作用是输 液反应和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。作为第一种获准应用于

7、 临床治疗实体瘤的单克隆抗体，曲妥珠单抗可使约 1/4 的难治性乳腺癌患者得到有效治疗和 生存期延长。美罗华(Rituxan)o1.2 利妥昔单抗 美罗华、rituxan)：人人/鼠嵌合性抗鼠嵌合性抗 CD20 单克单克隆抗体隆抗体，是近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展。对反复化疗后仍复发的低度恶性 B 细胞淋巴瘤，o有研究报道，Rituximab 单药作为一线治疗低度恶性 B 细胞淋巴瘤，有效和稳定者维持治疗 6 个月，6 周 时评价有效率 47，6 个月后评价总有效率为 73%，其中 37为 CR。无进展缓解期可达 34 个月，且患者极易耐受。利妥昔单抗联合化疗可显著改善弥漫性大 B 细

8、胞淋巴瘤和滤 泡性淋巴瘤患者的预后。有研究表明 Rituximab 与 CHOP 方案联用治疗低度恶性 B 细胞淋 巴瘤，总有效率达 95%，其中 CR 为 55%。PCR 显示，此联合方案可清除 bcl-2 阳性细胞；另有研究表明，联合 Rituximab 和氟达拉滨，有效率可达 93%，其中 CR 为 80%，此方案同 样可清除 bcl-2 阳性细胞。贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)o1.3 贝伐单抗 贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)：为新型的抗血管内皮生长因子受体内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体，目前正在进行治疗非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌的期临床

9、试验研究，治疗其他 实体瘤的期临床试验研究也在进行之中。o采用 Bevacizumab 单药治疗晚期乳腺癌的一项临 床试验结果显示：有效率 9.3%，稳定率 16%，10mg/Kg 的剂量，患者容易耐受，Kabbinavar F 等进行的一项 Bevacizumab 联合 5-FU/LV 和单纯 5-FU/LV 治疗晚期结直肠癌的随机对 照研究显示：5mg/Kg Bevacizumab 联合 5-FU/LV 的疗效明显优于单纯 5-FU/LV，且患者容 易耐受，Bevacizumab 联合化疗有望成为结直肠癌的一线治疗方案。爱必妥 IMC-C225(cetuximab,Erbitux)o1.4

10、 爱必妥 IMC-C225(cetuximab,Erbitux)：是目前临床上最为先进的抗 EGFR 人人/鼠嵌合单鼠嵌合单 克隆抗体，IMC-C225 联合 CPT-11 对 CPT-11 治疗失败的 EGFR 阳性结直肠癌患者的 II 期临 床试验研究显示：单药有效率为 11%，联合 CPT-11 有效率达 22%，且患者容易耐受。IMC-C225 结合 CPT-11+5-Fu+CF 治疗 EGFR 阳性的结直肠癌可提高化疗疗效；Rosenberg AH 等9采用 IMC-C225 联合 CPT-11 和 5-FU、CF 治疗对铂类治疗表达 EGFR 的初治结直肠癌 患者，有效率达 44%

11、，在 CPT-11 治疗失败的病例中，有效率仍可达 22.5%。IMC-C225 单 药或联合化疗是治疗转移或复发的头颈部肿瘤患者的有效方案，Baselga J10等采用 IMC-C225 联合顺铂/卡铂治疗 96 例对铂类治疗无效的转移或复发的头颈部鳞癌患者，有效 率(CR+PR)为 14.6%,39.6%的患者病情稳定(SD)或轻度有效(MR)。2.小分子酪氨酸激酶抑制剂2.1 Glivec(STI571，imatinib，伊马替尼，格列卫)o2.1 Glivec(STI571，imatinib，伊马替尼，格列卫）：能抑制抑制酪氨酸激酶酪氨酸激酶信号转导的抑制剂，属小分子化合物。在临床 I

12、 期研究中，300mg1000mg/日的剂量组，54 例既往干 扰素治疗失败的 CML 慢性期患者均获血液学缓解，有效率达 100%，98%达 CR，其中 53%是细胞遗传学缓解11。随后的 II 期临床研究显示，在 CML 的细胞危象期也有 59%的有效 率，且毒副作用轻微。对 Ph 阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL)缓解率也高达 70%，其中 CR55%。另外，Glivec 还显示对胃肠道恶性基质细胞瘤(GIST)CD117（）的疾病控制率 达 80%90%12。除了其抑制酪氨酸激酶受体的作用外，Glivec 可能对由（5；12）染色体 异位与 Tel-PDGFR 融合而引起的白血病也有

13、效。对化疗和放疗高度拮抗的恶性胶质瘤(最常 见的脑肿瘤)可能有效。2.2 Iressa(ZD1839，Gefitinib，易瑞沙)o 2.2 Iressa(ZD1839，Gefitinib，易瑞沙）：表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效。采用单药 Iressa 治疗 142 例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期 NSCLC 的临床期试验 结果显示：采用 250mg/天剂量组的有效率为(CR+PR)14%(9/66)，采用 500mg/天剂量组的有 效率为(CR+PR)8%(6/76)，对亚洲人

14、、腺癌、女性和未吸烟者有疗效优势13。采用 ZD1839 联合化疗，对化疗没有益处，因此，不提倡与化疗联用。Erlotinib(Tarceva,OSI-774,特罗凯)o2.3 Erlotinib(Tarceva,OSI-774,特罗凯）：表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，特罗凯 2002 美国 FDA 批准其作为标准方案治疗无效的晚期 NSCLC 的二线或三线治疗方案。一项 OSI-774 单药治疗复治的晚期非小细胞肺癌的期临床试验研究结果显示：有效率 12.3%，稳定率 38.6%14；另有一项 OSI-774 单药治疗细支气管肺泡癌的期临床试验研究结果显 示：有效率

15、26%；OSI-774 对头颈部肿瘤和卵巢癌也有效15；多项联合化疗药物的临床试 验研究也在进行，有些已有了初步的结果：L.Forero 等16联合 OSI-774、泰素和卡铂治疗 9 例恶性肿瘤患者，在第一周期的 OSI-774 治疗前 3 天给予泰素和卡铂治疗，1 例非小细胞 肺部患者接近 CR，1 例非小细胞肺部者和 1 例阴茎癌患者达到 MR，病情稳定超过 4 个月，OSI-774 无明显增加化疗的毒副作用。3.多靶点的抗肿瘤药物-Sorafenib（索拉非尼，多吉美）o 3.1 Sorafenib（索拉非尼，多吉美）多靶点的抗肿瘤药物，具有双重的抗肿瘤作用，o 一方 面通过抑制 RA

16、F/MEK/ERK 信号传导通路直接抑制肿瘤生长；o 另一方面通过抑制 VEGF 和 血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。Sorafenib（索拉非尼，多吉美）o在一项大规模期临床试验中17，905 例 Motzer 评分为中低度、过去 8 个月内经一次系统 抗癌治疗失败的晚期肾透明晚期肾透明细胞癌细胞癌病人随机分组，451 例接受索拉非尼治疗，452 例进入安 慰剂组。中期分析时已有 222 例病人死亡，两组的客观有效率分别为 10%和 2%，索拉非尼 组有 1 例完全缓解(CR)。另外，两组分别有 74%和 53%的病人肿瘤保持稳定，临床受益率 分别为 84%和 55%。索拉非尼组的疾病无进展生存期较安慰剂组延长了一倍，分别为 5.8 和 2.8 个月(P=0.00001)，且病人的生活质量显著改善。中期分析时，安慰剂组的总生存期为 14.7 个月，而索拉非尼组尚未达到。进一步分析表明，不同亚组的病人都从索拉非尼的治疗中获 得了益处，包括年龄大于或小于 65 岁，Motzer 评分中或低，既往用过或未用过 IL-2、有或 无肝转移、