肿瘤的病因学.ppt

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1、肿瘤的病因学概论肿瘤的病因学概论大多数的原因不清楚进入分子水平的研究，难度很大环境因素（外因）人体基因变异（内因）二、肿瘤的环境因素（外因）二、肿瘤的环境因素（外因）日本的大久野岛2003年8月4日黑龙江齐齐哈尔市近日发生一起毒气罐毒气泄漏伤人事故。已有29人中毒住院治疗(最新消息称已确认36人受害)，其中3人伤势严重。印度1984年12月3日，天还没亮，含有该厂生产的农药成分的毒云笼罩了全城，当时市民们仍在睡梦中。人们从朦胧中被毒气熏醒，头重脚轻，四肢无力，而且得不到任何帮助，约1万人躺在了博帕尔市的大街上，再也没有起来，另外10万人不同程度地中毒。如此野蛮的人类如此混乱的局面罗平 位于云南

2、省，油菜花面积达四十万亩左右。罗平的油菜花不同于它地，油菜花种在梯田上，因此被称为金玉满堂之乡。在一望无际的花海中时有山峰突起，花托出山连绵起伏变化万千 胡杨 特点：深入荒漠体会胡杨生命力。精彩景点：内蒙古额济纳旗：电影英雄取景地，分胡杨林和怪树林两部分。长城 特点：目睹中华民族的历史变迁。精彩景点：司马台、箭扣、金山岭.长城 特点：目睹中华民族的历史变迁。精彩景点：司马台、箭扣、金山岭.吉林雾凇 主要拍摄地是吉林市的松花江畔 特点：体会童话般冰雪世界，感受东北民俗.坝上风光 特点：色彩光影斑斓和丘陵起伏。精彩景点：喇嘛山、将军泡子、五棵树、五彩山、大峡谷、桦木沟.梯田 特点：体味人文景观的世

3、外桃源，强烈的形式感。精彩景点：云南元阳 主要有三大景区，多依树景区、老虎嘴景区、坝达景区，是红河哈尼梯田的主要景区。路线：地处云南省红河自治州元阳县城南的几个村寨 黄山 最佳季节：春天或雨季 雪山 特点：常年积雪，一步一个景、十里各不同。精彩景点：梅里雪山：位于云南省中甸县。又称太子十三峰，主峰卡瓦格博峰海拔6740米，为云南第一峰，藏区8大神峰之一。戈壁滩、风蚀地貌 精彩景点：甘肃雅丹地貌 路 线：从敦煌出发经阳关到雅丹地貌国家公园，无公交车需租车前往。新疆魔鬼城、雅丹地貌 瀑布 特点：感受瀑布的不同风貌。精彩景点：黄果树瀑布：是我国第一大瀑布也是亚洲最大的瀑布 乔治 橡树城堡 长春藤 丛

4、林 小男孩原子弹雕刻的伤疤 丑陋的肉瘤分散在背部，让人毛骨悚然，不愿多看一眼。在原子弹爆炸的前一秒，它的威力是任何人都预想不到的。一个城市在一瞬间从地球上消失了，和那些被“蒸发”掉的人相比，这个人甚至可以说是幸运的。HIVHerpes VirusAdenovirusMouse Leukemia Virus三、肿瘤的遗传等因素（内因）三、肿瘤的遗传等因素（内因）(1)视网膜母细胞瘤：常染色体显性遗传，40%为遗传性，50%可遗传给下一代。(2)多发性内分泌肿瘤病综合征(MEN-)MEN-1甲状腺、胰腺、垂体、50%为家族性 MEN-2甲状腺髓样癌，嗜铬细胞瘤 甲状旁腺疾病，粘膜神经节肿瘤(3)神

5、经母细胞瘤：常染色体遗传，80%在5岁以前发病(4)肾母细胞肿瘤：占儿童肿瘤15%，l/3有先 天畸形 特点：(1)发病早，30-40岁患结肠Ca(2)多发性原发恶性肿瘤高达20%(3)家族中先证者的25直系亲属受累(4)常染色体显性遗传l根据美国国会下属的总审计局网站上8日公布的报告，“911”不仅带来心理创伤，而且影响到生理健康。一些参加过“911”救援的救援人员出现呼吸困难的症状，其中包括一种被称为“世贸中心咳”的呼吸系统综合征。l“一些长期影响，比如肺癌，可能在几十年内也显现不出来。最普遍的精神方面影响则是沮丧、压力大、焦虑和外伤后心理失调。”（四）肿瘤的发生发病机制和发病条件 多因素

6、作用 长时间积累 多步骤发展 多基因参与 正常上皮细胞正常上皮细胞 APC基因的丧失或突变（位于染色体基因的丧失或突变（位于染色体5q）上皮过度增生上皮过度增生 DNA甲基化丧失甲基化丧失 早期腺瘤早期腺瘤 Ras基因突变（位于染色体基因突变（位于染色体12q）中期腺瘤中期腺瘤 DCC基因丧失（位于染色体基因丧失（位于染色体18q）晚期腺瘤晚期腺瘤 p53基因丧失（位于染色体基因丧失（位于染色体17q）结肠腺癌结肠腺癌结肠癌的演变某些统计学上具有癌变潜能的独立性疾病，某些统计学上具有癌变潜能的独立性疾病，如不及时治愈，即有可能转变为癌。如不及时治愈，即有可能转变为癌。粘膜白斑病：粘膜白斑病：粘

7、膜上皮过度增生和角化，并出现粘膜上皮过度增生和角化，并出现一定异型性，外观白色斑块。一定异型性，外观白色斑块。子宫颈糜烂：子宫颈糜烂：宫颈慢性炎症，宫颈阴道部鳞状上宫颈慢性炎症，宫颈阴道部鳞状上皮受破坏后，由宫颈管内膜单层柱状上皮增生取代，皮受破坏后，由宫颈管内膜单层柱状上皮增生取代，该处呈粉红色或鲜红色，似发生了粘膜缺损。该处呈粉红色或鲜红色，似发生了粘膜缺损。纤维囊性乳腺病：纤维囊性乳腺病：内分泌紊乱，雌激素分泌增高而引起，乳内分泌紊乱，雌激素分泌增高而引起，乳腺小叶导管和腺泡上皮增生，大汗腺化生，导管腺小叶导管和腺泡上皮增生，大汗腺化生，导管囊性扩张，伴乳腺导管内上皮乳头状增生。囊性扩张

8、，伴乳腺导管内上皮乳头状增生。结肠腺瘤性息肉：结肠腺瘤性息肉：常有家族史，易发生癌变常有家族史，易发生癌变皮肤慢性溃疡：皮肤慢性溃疡：表皮鳞状上皮增生可发生癌变表皮鳞状上皮增生可发生癌变 慢性萎缩性胃炎及胃溃疡慢性萎缩性胃炎及胃溃疡胃粘膜腺体肠上皮化生，癌变亦约为1慢性溃疡性结肠炎慢性溃疡性结肠炎溃疡反复和粘膜增生，可发生腺癌变。膀胱乳头状瘤膀胱乳头状瘤肝硬变肝硬变 1015的肝细胞癌是由肝硬变引起。2.癌前病变癌前病变指某些统计学上癌变潜能较大的良性病变；形态学表现为非典型增生，又称异型增生：是指皮肤、粘膜的上皮细胞由于异常增生而出现不典型形态或异型的病理变化。表现为异常增生、细胞异型、排列

9、紊乱、极向消失、核异型。根据细胞异型程度和病变累积范围分为轻度、中度和重度。纤维瘤病纤维瘤病非非典型增生典型增生腺瘤腺瘤原原位位癌癌3.原位癌原位癌上皮的全层细胞癌变，但癌细胞尚未突破基底膜。上皮的全层细胞癌变，但癌细胞尚未突破基底膜。特点：特点：上皮全层细胞癌变上皮全层细胞癌变上皮分层结构完全消失上皮分层结构完全消失无间质浸润无间质浸润 4.早期浸润癌癌细胞浸润范围表浅，无区域性淋巴结转移 5.良性肿瘤恶性变良性肿瘤转变为恶性肿瘤 上皮良性肿瘤的恶变-癌变 间叶良性肿瘤的恶变-肉瘤变早期浸润癌早期浸润癌腺瘤癌变腺瘤癌变（五）肿瘤与基因癌基因肿瘤抑制基因转移基因转移抑制基因凋亡基因 DNA修复

10、基因细胞周期调控基因 端粒酶恶性肿瘤发病的分子机制获得性获得性DNA损伤因素损伤因素（化学物质、电离辐射、病毒）（化学物质、电离辐射、病毒）细胞细胞DNA损伤损伤体细胞基因异常体细胞基因异常促生长癌基因激活促生长癌基因激活 调控细胞凋亡基因异常调控细胞凋亡基因异常 肿瘤抑制基因失活肿瘤抑制基因失活正常调控蛋白丧失正常调控蛋白丧失异常基因蛋白表达异常基因蛋白表达恶性肿瘤形成恶性肿瘤形成多克隆增生多克隆增生 附加突变附加突变(转化转化)单克隆增生单克隆增生 附加突变附加突变(演进演进)异质化异质化1.癌基因l原癌基因（Proto-oncogene）：正常细胞基因组中以非激活的形式存在的一大类基因，

11、即在细胞的增殖和分化过程中起重要调控作用的基因。l病毒癌基因(V-onc):逆转录病毒（RNA病毒）在动物体内能诱发肿瘤，并能在体外转化细胞，这种能转化细胞的RNA片断称病毒癌基因。l细胞癌基因(C-onc):正常细胞DNA中存在与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列。l癌基因（Oncogene）：原癌基因在多种因素作用下，其结构和功能发生改变而被激活，能促成细胞恶性转化的基因。2.原癌基因的激活原癌基因的激活 3原癌基因蛋白产物：对细胞生长起着十分重要作用的蛋白质生长因子EGF、FGF生长因子受体erbB2膜连G蛋白非受体型酪氨酸激酶（ab1）信号转导蛋白GTP结合蛋白(ras)核调节蛋白转录

12、活化因子(myc)细胞周期调节蛋白周期素(cyclin D)周期素依赖激酶(CDK4)4.4.癌基因影响靶细胞方式癌基因影响靶细胞方式原癌基因 癌基因 基因编码蛋白 调节靶细胞代谢 促进靶细胞转化 肿瘤细胞基因编码蛋白的改变基因编码蛋白的改变 生长因子增加生长因子增加 生长因子受体增加生长因子受体增加 产生异常信号转导蛋白产生异常信号转导蛋白 产生与产生与DNA结合的转录结合的转录活化因子活化因子5.肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因(tumor suppressor genes)正常细胞内有一类对细胞增殖起负调正常细胞内有一类对细胞增殖起负调节作用的基因，能抑制细胞生长，其功

13、节作用的基因，能抑制细胞生长，其功能丧失则可促进细胞恶性转化。能丧失则可促进细胞恶性转化。肿瘤抑制基因失活的常见形式：肿瘤抑制基因失活的常见形式：基因缺失、基因突变和重排基因缺失、基因突变和重排 基 因 功 能 与遗传突变相关的肿瘤 TGF-受体生长抑制 不明 E-cadherin细胞粘附家族性胃癌 NF-1抑制ras信号传递 I型神经纤维瘤病和肉瘤 APC抑制信号传导 家族性结肠多发性息肉瘤、结肠癌 Rb调节细胞周期 视网膜母细胞瘤、骨肉瘤p53调节细胞周期和DNA损伤所致的凋亡 多种癌和肉瘤 p16抑制细胞周期素依赖激酶，调节细胞周期 恶性黑色素瘤 WT-1核转录 肾母细胞瘤 BRCA-1

14、DNA修复 乳腺癌和卵巢癌 主要抑癌基因和相关肿瘤主要抑癌基因和相关肿瘤致癌剂、电离辐射、致突变剂致癌剂、电离辐射、致突变剂p53基因正常细胞基因正常细胞p53基因突变或缺失基因突变或缺失野生型野生型p53活化活化突变型突变型p53不能活化不能活化靶基因转录上调靶基因转录上调DNA不能修复不能修复DNA损伤损伤DNA损伤损伤p21等等CDK抑制基因抑制基因GADD45等等DNA修复基因修复基因Bax等促等促凋亡基因凋亡基因G1细胞周期停止细胞周期停止DNA修复成功修复成功受损细胞恢复正常受损细胞恢复正常DNA修复失败修复失败细胞凋亡细胞凋亡细胞不停止生长细胞不停止生长细胞突变细胞突变恶性肿瘤恶

15、性肿瘤克隆性扩增和附加克隆性扩增和附加突变突变 6.凋亡调节基因凋亡调节基因调节细胞进入程序性死亡的基因及其产物称为调节细胞进入程序性死亡的基因及其产物称为凋亡调节基因凋亡调节基因 bcl-2蛋白抑制细胞凋亡蛋白抑制细胞凋亡 bax蛋白则促进细胞凋亡蛋白则促进细胞凋亡 正常情况下正常情况下bax和和bcl-2在细胞内保持平衡在细胞内保持平衡 野生型野生型p53可诱导可诱导bax合成，促进细胞凋亡合成，促进细胞凋亡 突变型突变型p53则抑制细胞凋亡，使细胞增殖失控则抑制细胞凋亡，使细胞增殖失控7.DNA修复基因修复基因DNA修复基因（修复基因（DNA repair genes）：即对：即对DNA损伤损伤有修复作用的基因，这类基因通过修复原癌基因、肿瘤抑有修复作用的基因，这类基因通过修复原癌基因、肿瘤抑制基因、凋亡调控相关基因的非致死性损伤，间接影响细制基因、凋亡调控相关基因的非致死性损伤，间接影响细胞增殖与存活。胞增殖与存活。DNA修复调节基因缺失或突变患者，肿瘤的发病率增高。修复调节基因缺失或突变患者，肿瘤的发病率增高。常见常见DNA修复基因：修复基因：GADD45、EGCC2、XPAC、PACC基因等。基因等。8.DNA错配修复基因错配修复基因9.端粒和端粒酶端粒和端粒酶10.DNA甲基化甲基化小结小结l多阶段癌变的分子基础