肿瘤生物治疗.ppt.ppt

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1、肿瘤的流行病学 2008年7月WHO公布的全球癌症数据显示：2007年癌症新发病例1130万，死亡人数达790万，占全部死亡人数的13%。预计2030年新发病例达1550万，死亡人数1150万。2008年城市居民前三位死因顺位：恶性肿瘤、心脏病、脑血管病；农村居民为恶性肿瘤、脑血管病、呼吸系病。肿瘤研究的现状 美国CDC数据显示1950-2005年心血管死亡率下降64%，流感和肺炎下降58%，而肿瘤呢？没有重视预防晚期病人缺乏有效的治疗我们需要创新肿瘤的特征2000年Hanahan等提出6个特征：1、生长信号的自给自足 2、生长抑制信号的不敏感 3、凋亡的逃避 4、无限的复制潜能 5、血管新生

2、 6、浸润和转移表明：肿瘤发生需要克服内在屏障细胞自治。The hallmarks of cancer.Cell 2000:57 2006年Zitvogel等提出第7个特征：肿瘤细胞能够通过降低免疫源性，逃避“免疫监视”，颠覆免疫系统。表明：肿瘤发展需要克服外在屏障免疫监视。Nat Rev Immunol 2006:715肿瘤的第7个特征2011Cell：肿瘤十大特征 肿瘤免疫监视和免疫编辑肿瘤生物治疗的定义 NCI认为：肿瘤生物治疗也称免疫治疗，即利用免疫系统来控制肿瘤。部分学者认为：肿瘤生物治疗包括免疫治疗和基因治疗。免疫治疗是生物治疗的基础 基因治疗是未来肿瘤生物治疗的发展方向。免疫治疗

3、的关键强化免疫应答打破免疫耐受已批准的肿瘤免疫疗法*In more than one country or USARCC=renal cell carcinomarhGM-CSFfor myeloidleukaemia1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011IL-2 for RCCAndmelanomaIFN-forRCC,Melanoma(adjuvant),Leukaemia,Lymphoma,And multiple myelomaDenileukin diftitoxf

4、or cutaneousT-cell lymphomaBCG bladderCancer vaccineHPV vaccinefor cervical andanal cancerSipuleucel-T forprostate cancerIpililumab forMELANOMArhGM-CSFfor myeloidleukaemia1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011IL-2 for RCCAndmelanomaIFN-forRCC,Melanoma(adjuvan

5、t),Leukaemia,Lymphoma,And multiple myelomaDenileukin diftitoxfor cutaneousT-cell lymphomaBCG bladderCancer vaccineHPV vaccinefor cervical andanal cancerSipuleucel-T forprostate cancerIpililumab forMELANOMA生物治疗的发展史1889年Coley利用Coley 液（化脓性链球菌及灵杆菌滤液）治疗晚期肿瘤患者。萌芽萌芽20世纪80年代中期，Rosenberg等用LAK/IL-2治疗晚期肿瘤获得成功。

6、复兴复兴1984年Oldham提出了生物反应调节理论，并将其列为肿瘤治疗的第四模式。认可认可1943年Gross等发现致癌剂诱发的肿瘤可以诱导宿主产生免疫反应，排斥第二次肿瘤移植物。可能可能Coley疗法的概况：897 例肿瘤患者接受Coley 液治疗，523例非手术患者的 5年 DFS 为 46%，而 374例手术患者的5年 DFS 为51%。机制:直接抗肿瘤作用、免疫调节和高热。Coley 疗法的近况：直到上世纪30年代，Coley 疗法是肿瘤的主要治疗手段。40年代后，随着化疗药物出现Coley 疗法逐渐停用。1962年FDA修订，Coley疗法因无临床应用不被FDA认可。Coley 疗

7、法与当代治疗的比较近来Coley 疗法的临床研究当代免疫治疗的分类 过继性细胞治疗：LAK、TIL、CIK、DIL等；肿瘤疫苗：HPV疫苗、DC疫苗、肿瘤细胞疫苗等；免疫调节剂：IFN、IL-2、CTLA-4单克隆抗体等；单克隆抗体药物：Herceptin、Rituximab、Erbitux等；本报告重点阐述前两种。过继性细胞治疗 过继性细胞治疗是指分离、体外激活并回输抗原特异性或抗原非特异性淋巴细胞的一种治疗。优势在于起效快，体内因素影响相对小。常用的有：LAK:Lymphokine-induced killer cells TIL:Tumor infiltrated lymphocytes

8、 CD3AK:Anti-CD3 McAb activated killer cells CIK:cytokine-induced killer DLI:donor lymphocyte infusion。过继性细胞治疗的关键 产生足够数量、能够识别TAA的T细胞；效应细胞能够到达肿瘤细胞；效应细胞在肿瘤周围需被激活并产生正常功能。已经有多个随机、对照研究的结果公布LAK的疗效 一项临床研究中181例难治性晚期肿瘤随机分大剂量IL-2联合LAK组或单纯大剂量IL-2(720,000IU/Kg/8h)组。J Natl Cancer Inst.1993:622亚组分析肾癌的疗效黑素瘤的疗效60月时L

9、AK组中5例存活（3例持续CR），IL-2组全部死亡。另外一项III期临床研究中71例IV期肾癌患者随机接受LAK+IL-2或单纯IL-2治疗（39106 IU/m2d1-5,13-17,21-24,28-31），MS为13和11个月(P=0.67)，ORR为3%和9%(P=0.61)。而LAK组的肺毒性（17%）和低血压发生率（14%）高于IL-2组（9%和3%），研究提前终止。Cancer.1995:824 LAK有提高转移性黑素瘤IL-2疗效的倾向；对于晚期肾癌无明显作用。一项III期临床研究中，174 例肺癌术后患者（辅助治疗后）随机接受LAK值治疗（A组）或观察（B组）。Cancer

10、.1997:42 国内一项随机对照临床研究中42例肝癌患者术后行介入治疗，联合或不联合LAK。结果:复发率 1年 2年 3年 LAK组 0 19.05%57.14%P0.05 对照组 28.57%47.62%85.71%生存率 2年 3年 LAK组 85.71%61.90%P0.05 对照组 57.14%28.57%中华肝脏杂志2000:142.TIL的疗效 一项III期临床研究中178例IV期肾癌患者肾切除术后，随机接受TIL/IL-2或IL-2（5106 IU/m2d1-4/W）治疗。J Clin Oncol.1999:2521 TIL组中仅有39例接受TIL治疗，采用意向性分析推断“TI

11、L不能改善低剂量IL-2在MRCC患者中疗效”，尚不足以令人信服。一项II/III期临床研究中88例III期黑素瘤术后患者随机分TIL联合IL-2组和单纯IL-2组（6MIU/m2/d，平均随访114.8月。两组的无复发生存期（RFS，P=0.57）和OS无统计学差异。Cancer Immunol Immunother,2007:1853亚组分析仅1个淋巴结转移患者HLA-A2的患者 RFS，P=0.0219OS，P=0.0125P=0.032提示：Melan-A是黑素瘤免疫治疗的重要靶抗原，而TIL的疗效受肿瘤负荷影响。一项随机对照研究中131例（II期、IIIA期和IIIB期）肺癌术后患者

12、进行TIL培养，获得成功的113例患者随机分为TIL组和对照组，MS为22.4和14.1个月（P0.05)。Cancer 1996:244 亚组分析II期MS为22.3和31.0个月（P=0.56)，IIIA期为22.0和9.9个月（P=0.06)，IIIB期为23.9和7.3个月（P 0.01）。表明：TIL能够提高III期患者术后的疗效，对于II期患者无明显作用。44例IV期胃癌术后患者随机分化疗组（DDP联合5-Fu）和化疗联合TIL组。化疗组和联合TIL组的MS为8.3和11.5个月，多因素分析发现TIL治疗和肿瘤大小与预后相关。Clin Cancer Res.2002:1767CD3

13、AK的疗效 150例肝癌术后患者随机分为免疫治疗组（CD3AK治疗5次)和观察组。免疫治疗组和观察组的3年无复发率为48%和33%，5年为38%和22%（P=0.008)，而MS无显著差别（P=0.09)。Lancet.2000:802提示：CD3AK可以减少肝癌术后的复发。CIK的疗效 85例肝癌患者动脉栓塞以及射频消融治疗后随机分为CIK组（通过肝动脉输注）和观察组，CIK组的HBV DNA含量较治疗前明显下降（P0.01）。J Immunother.2008:63 结 果:复发率 12月 18月 CIK 组 8.9%15.6%P0.05 对照组 30.0%40.0%127例肝癌患者术后随

14、机分为：观察组、CIK-I组（CIK治疗3次）和CIK-II组（CIK治疗6次）。CIK-I组和CIK-II组的无病生存期较观察组延长（P=0.001和0.004），而CIK-I组和CIK-II组间无明显差别（P=0.345），但三组的生存期无明显差别。Dig Liver Dis.2009:36 一项II期临床研究中59例进展期NSCLC患者随机分为化疗组（多烯紫杉醇联合顺铂）和CIK组（在化疗基础上辅以CIK治疗），ORR为43.3%和44.8%，疾病控制率为65.5%和89.7%（P=0.030），TTP为4.67和6.65个月（P=0.042），MS为11.0和15.0个月（P=0.02

15、9)。Anticancer Res.2008:3997.DLI的疗效 DLI治疗异基因骨髓移植后复发的CML，以及EBV病毒相关的淋巴瘤。通常发生在DLI后几周到几个月间，符合T细胞介导的典型获得性免疫应答。超过60%异基因造血干细胞移植后复发的慢性髓系白血病患者可以获得完全分子生物学缓解。DLI治疗的最严重副作用是诱发GVHD，通过调整淋巴细胞的输注次数和数量可以减轻。过继性细胞治疗的新进展 1、基因修饰的T细胞 Morgan等通过逆转录病毒将MART-1特异性TCR转染患者T细胞，体外扩增后治疗15例IL-2无效的转移性黑素瘤患者，治疗后2月超过外周血淋巴细胞的10%。2例PR，治疗后1年

16、体内仍然可以大量检测到转染细胞的存在。Science,2006:126IL-2转染的TIL Heemskerk等通过逆转录病毒将IL-2转染TIL，延长TIL的存活，治疗13例难治性转移性黑素瘤，2例PR。Hum Gene Ther.2008:496肿瘤特异性CD4+T细胞 1例细胞因子无效的转移性黑色素瘤患者，病理：NY-ESO-1、MAGE-3和MART-1 阳性，gp100阴性。Hunder等体外分离出1个NY-ESO-1特异性CD4+T细胞克隆，扩增达5109后回输患者。N Engl J Med,2008:2698不仅诱导出NY-ESO-1特异性CD8+T细胞，而且通过“抗原扩展”诱导产生MAGE-3和MART-1特异性免疫应答，使患者CR。TIL联合淋巴细胞抑制性化疗35例化疗无效的转移性黑素瘤在CTX（60mg/Kgd1-2）福达拉滨（25mg/m2d3-7）预处理后进行TIL治疗，3例CR，15例PR，17例出现白癜风/眼色素层炎。J Clin Oncol.2005:23461例CR患者出现脱发、白癜风、双侧葡萄膜炎等表现。Ophthalmology.2009:981CT