肿瘤标志物临床检测的基本原则.ppt

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1、肿瘤标志物临床检测的基本原则肿瘤标志物临床检测的基本原则 前 言 近年，肿瘤标志物的研究与应用已成为肿瘤防治的重点和热点。肿瘤标志物的检测能否达到早期诊断的效果？在人群中进行普查或筛查的价值？其临床意义如何解释？怎样规范与合理应用？目前存在诸多争议。早在2002年至2004年时，中华医学会检验医学分会肿瘤标志物专家委员会分别召开3次专家研讨会，起草制定了“肿瘤标志物临床检测的基本原则（建议稿）。一、肿瘤标志物的定义肿瘤标志物（TM）是指在恶性肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或是由机体对肿瘤反应而异常产生和/或升高的反映肿瘤存在和生长的一类物质，它包括蛋白质、激素、酶（同工

2、酶）、多胺及癌基因产物等。TM存在于肿瘤患者的血液、体液、细胞或组织中，可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法测定，且对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、观察疗效、监测复发以及预后评价具有一定的价值。一、肿瘤标志物的定义细胞细胞TMTM 位于细胞中的与肿瘤相关的物质或位于细胞中的与肿瘤相关的物质或抗原，如激素受体、生长因子受体、抗原，如激素受体、生长因子受体、白血病表型、分子基因等。白血病表型、分子基因等。体液体液TMTM 肿瘤细胞分泌或脱落于血液、尿液肿瘤细胞分泌或脱落于血液、尿液或其他体液中、或是宿主对体内新生或其他体液中、或是宿主对体内新生物反应而产生并进入体液的物质。物反应而产生并进入体液的物

3、质。二、二、TMTM的分类的分类TMTM主要分为两类：肿瘤组织产生的和肿瘤与主要分为两类：肿瘤组织产生的和肿瘤与宿主相互作用而产生的。或大致分为以下几宿主相互作用而产生的。或大致分为以下几类：类：.由肿瘤细胞分泌的标志物由肿瘤细胞分泌的标志物）分化抗原标志物）分化抗原标志物）胚胎抗原标志物（）胚胎抗原标志物（AFPAFP、CEACEA等等）糖脂或糖蛋白类）糖脂或糖蛋白类(CA19-9CA19-9、CA15-3CA15-3、CA242CA242等）等）。）同工酶类标志物（）同工酶类标志物（NSE,PAP,CK-BBNSE,PAP,CK-BB等）等）二、二、TMTM的分类的分类5)5)激素类标志物

4、（激素类标志物（HCG,ACTHHCG,ACTH等）等）6)6)肿瘤相关抗原（肿瘤相关抗原（PSAPSA，TPATPA等）等）7)7)基因类标志物（基因类标志物（P53P53、C-MYCC-MYC、BCLBCL2 2）8)8)其它：多胺、唾液酸等其它：多胺、唾液酸等.宿主反应标志物宿主反应标志物SFSF、-MG-MG、IL-2RIL-2R、TNFTNF3.3.不进入体液的标志物不进入体液的标志物三、TM临床检测的基本原则1、TM对肿瘤的辅助诊断价值：由于目前临床常用的TM在诊断恶性肿瘤时，灵敏度和特异性不够高，只能用于肿瘤的辅助诊断；不能作为肿瘤诊断的主要依据；也不提倡对无症状人群进行普查。三

5、、TM临床检测的基本原则2、应用TM对高危人群进行筛查时应遵循下列原则：（1）该肿瘤标志物对早期肿瘤的发现有较高的灵敏度。（2）测定方法的灵敏度、特异性高、重复性好AEP、PSA。（3）筛查费用经济、合理。（4）筛查发现肿瘤标志物异常升高，但无症状和体征时，必须复查和随访。三、TM临床检测的基本原则3、TM的器官定位价值：由于绝大多数TM对器官特异性不强，因此，TM阳性不能对肿瘤进行绝对定位。但少数肿瘤标志物（如前列腺特异性抗原、甲胎蛋白和甲状腺球蛋白等对器官定位有一定的价值）。三、TM临床检测的基本原则4、TM在判断肿瘤的大小和临床分期的价值：大多数情况下，TM浓度与肿瘤的大小和临床分期之间

6、存在着一定的关联。但各期肿瘤的TM浓度变化范围较宽，会有互相重叠。因此，不能根据TM浓度高低来判断肿瘤的大小及进行临床分期。三、TM临床检测的基本原则5、TM在肿瘤监测中的价值：TM的主要临床应用价值是判断肿瘤治疗疗效和复发监测。临床可通过对肿瘤患者治疗前后及随访中TM浓度变化的监测，了解肿瘤治疗是否有效，并判断其预后，为进一步治疗提供参考依据。为确定何种TM适用于对肿瘤患者进行治疗监测，在患者治疗前应做相关TM检测。三、TM临床检测的基本原则6、TM浓度变化对肿瘤的疗效判断价值：恶性肿瘤治疗后TM浓度的变化与疗效之间有一定的相关性，治疗后TM浓度变化，常有三种类型：（1）TM浓度下降到参考范

7、围，提示肿瘤治疗有效。（2）TM浓度下降但仍持续在参考范围以上，提示有肿瘤残留和/或肿瘤转移。（3）TM浓度下降到参考范围一段时间后，又重新升高，提示肿瘤复发或转移。疗效监测：疗效监测：许多许多TM能明确手术、放疗或药物能明确手术、放疗或药物治疗是否有效，有的治疗是否有效，有的TM可反映肿瘤的残存可反映肿瘤的残存量，这种定量关系具有重要临床应用价值。量，这种定量关系具有重要临床应用价值。疗效观察可参照下列标准：疗效观察可参照下列标准：无效：无效：TM浓度与治疗前相比下降浓度与治疗前相比下降 50 改善：改善：TM浓度与治疗前相比下降浓度与治疗前相比下降50 有效：有效：TM浓度与治疗前相比下降

8、浓度与治疗前相比下降90 显效：显效：TM浓度下降至临界值以下。浓度下降至临界值以下。三、TM临床检测的基本原则7、TM的定期随访原则：恶性肿瘤治疗结束后，应根据病情对治疗前升高的TM作定期随访监测。不同的TM半衰期不同，所以监测的时间和周期也不同。大部分国内外专家建议：治疗后6W做首次测定；3年内每3个月测定一次；3至5年每半年测定一次；5至7年每年测定一次；随访中如发现有明显升高，应1月后复测一次，连续2次升高，可预示复发或转移。此预示常早于临床症状和体征，而有助于临床及时处理。三、TM临床检测的基本原则8、TM的联合检测原则：同一种肿瘤或不同类型的肿瘤可有一种或几种TM异常；同一种TM可

9、在不同的肿瘤中出现。为提高TM的辅助诊断价值和确定何种TM可作为治疗后的随访监测指标，可进行联合检测，但联合检测的指标须经科学分析、严格筛选。在上述前提下，合理选择几项灵敏度、特异性能互补的TM构成最佳组合，进行联合检测。经过临床应用，以循证医学的观点来评价和修改联合检测的TM组合。四、测定TM的实验室应遵循的基本原则1、实验室必须使用国家有关机构批准的仪器和试剂，做好室内质控和参加室间质评，以保证试验结果的准确性、重复性和可比性。2、使用不同方法、不同试剂测定同一种TM时，其结果可能出现差异。为此同一患者在治疗前后及随访中，应采用同一种方法和试剂；四、测定TM的实验室应遵循的基本原则3、在更

10、换检测方法和试剂时，应作比对试验。4、检验医学工作者应了解TM的方法学评价，并积极参加对TM的评估和临床应用的讨论。5、检验医学学术团体应制定相应的TM应用原则。五、临床上一些常用的五、临床上一些常用的TMTM1 AFP 一种糖蛋白，由卵黄囊及胚胎干细胞一种糖蛋白，由卵黄囊及胚胎干细胞产生；作为原发性肝癌的标志物产生；作为原发性肝癌的标志物,特异性和特异性和敏感性相对较高，敏感性相对较高，阳性率可达阳性率可达70。慢性肝炎、肝硬化、卵巢癌、肺癌和其慢性肝炎、肝硬化、卵巢癌、肺癌和其他消化道癌也可升高，但升高的程度不及原他消化道癌也可升高，但升高的程度不及原发性肝癌，也有少数原发性肝癌的病人发性

11、肝癌，也有少数原发性肝癌的病人AFP不升高。不升高。2 CEA 糖蛋白，存在于胚胎胃肠粘膜上皮与糖蛋白，存在于胚胎胃肠粘膜上皮与一些恶性组织的细胞表面，多种肿瘤的标志一些恶性组织的细胞表面，多种肿瘤的标志物物,特异性较差。特异性较差。结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、小细胞及结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、小细胞及非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌及某些肺癌患非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌及某些肺癌患者均可见者均可见CEA升高。因此，升高。因此，CEA作为早期作为早期诊断的价值不大，但有助于分析疗效、判断诊断的价值不大，但有助于分析疗效、判断预后、预测复发及转移。预后、预测复发及转移。3 CA19-9（胃肠癌抗原）：胃肠癌

12、抗原）：一种含唾液酸的神经节苷脂，主要由消一种含唾液酸的神经节苷脂，主要由消化道肿瘤细胞所分泌。化道肿瘤细胞所分泌。为为胰腺癌的胰腺癌的TM；肠癌、胆囊癌、胃癌、肠癌、胆囊癌、胃癌、肝癌和肺癌也可增高，但以胰腺癌增高更为肝癌和肺癌也可增高，但以胰腺癌增高更为明显，明显，阳性率达阳性率达80左右。左右。部分胆囊炎和肝硬化患者部分胆囊炎和肝硬化患者CA199也可也可能升高。能升高。CA19-9和和CEA联合检测可增加对胰腺联合检测可增加对胰腺癌的敏感性和特异性，因此，可用于对胰腺癌的敏感性和特异性，因此，可用于对胰腺癌的早期筛查。癌的早期筛查。4 CA12-5（卵巢癌抗原）：卵巢癌抗原）：一种糖蛋

13、白一种糖蛋白,妇科肿瘤的标志物妇科肿瘤的标志物,对卵巢对卵巢上皮癌的敏感性最高，但上皮癌的敏感性最高，但 特异性不高，肝特异性不高，肝癌和肺癌患者癌和肺癌患者CA125也明显高于正常。也明显高于正常。不少妇科良性疾病，如子宫内膜异位、不少妇科良性疾病，如子宫内膜异位、子宫肌瘤以及一些导致腹水的疾病都可致子宫肌瘤以及一些导致腹水的疾病都可致CA125升高，肝肾功能障碍也可明显影升高，肝肾功能障碍也可明显影响响CA125的水平。的水平。CA12-5水平的升高与肿瘤的复发有关。水平的升高与肿瘤的复发有关。5 CA15-3（乳腺癌抗原乳腺癌抗原）:为多形上皮粘蛋白。为多形上皮粘蛋白。乳腺癌的肿瘤标志物

14、，诊断乳腺癌的乳腺癌的肿瘤标志物，诊断乳腺癌的灵敏度较低，但对乳腺癌进展期、复发及转灵敏度较低，但对乳腺癌进展期、复发及转移的患者有显著的临床价值，阳性率可达移的患者有显著的临床价值，阳性率可达80左右。左右。除乳腺癌外，除乳腺癌外，CA15-3还存在于肺腺癌、还存在于肺腺癌、卵巢癌和胰腺癌。卵巢癌和胰腺癌。在识别乳腺癌的敏感性与特异性方面，在识别乳腺癌的敏感性与特异性方面，CA153的作用优于的作用优于CEA。6 CA242:是一种粘蛋白类型的糖蛋白。是一种粘蛋白类型的糖蛋白。消化道恶性肿瘤的消化道恶性肿瘤的TM，对胰腺癌、结对胰腺癌、结直肠癌的诊断和预后监测有一定的价值，敏直肠癌的诊断和预

15、后监测有一定的价值，敏感性感性4085。作为腺癌的单项指标，作为腺癌的单项指标，CA242优于优于CEA。二者联合检测可用于二者联合检测可用于 手术前评估预手术前评估预后。后。7 7 神经元特异性烯醇化酶（神经元特异性烯醇化酶（NSENSE）:烯醇化酶是一种糖酵解途径中的酶烯醇化酶是一种糖酵解途径中的酶,催催化化2 2磷酸甘油酸向磷酸烯醇式丙酮酸的转磷酸甘油酸向磷酸烯醇式丙酮酸的转化。该酶由三种亚基（化。该酶由三种亚基（、）组成，组成，分布于全身各组织中，其中分布于全身各组织中，其中型仅存在于神型仅存在于神经元和神经内分泌细胞中。经元和神经内分泌细胞中。NSE NSE是神经胶质细胞瘤、小细胞肺

16、癌和是神经胶质细胞瘤、小细胞肺癌和恶性黑色素瘤的恶性黑色素瘤的TMTM。常用于监测病情、评价。常用于监测病情、评价疗效和预报复发。疗效和预报复发。8 前列腺特异性抗原前列腺特异性抗原(PSA):PSA):PSAPSA是由前列腺上皮细胞分泌的一种糖是由前列腺上皮细胞分泌的一种糖蛋白，具有严格的组织特异性，仅存在于正蛋白，具有严格的组织特异性，仅存在于正常或肥大的前列腺癌组织中。常或肥大的前列腺癌组织中。PSAPSA是前列腺癌较特异的是前列腺癌较特异的TMTM，阳性率达阳性率达6363以上，用于诊断前列腺癌、鉴别转移性以上，用于诊断前列腺癌、鉴别转移性癌的来源，以及判断疗效和预后。在区别良癌的来源，以及判断疗效和预后。在区别良性与恶性前列腺疾病时测定游离性与恶性前列腺疾病时测定游离PSAPSA（f-PSAf-PSA）与总与总PSAPSA（tPSA)tPSA)的比率更有临床价值的比率更有临床价值。在区别良性与恶性前列腺疾病时测定游离在区别良性与恶性前列腺疾病时测定游离PSAPSA（f-PSAf-PSA）与总与总PSAPSA（tPSA)tPSA)的比率或复合的比率或复合PSA(cPSA)PSA