第十一章癌基因与抑癌基因.ppt.ppt

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1、癌基因与抑癌基因 Oncogene and tumor suppressor gene 细胞的正常生长与增殖受两类基因调控：细胞的正常生长与增殖受两类基因调控：正调节信号正调节信号：促进细胞生长和增殖，并阻止其发生终末分化，调促进细胞生长和增殖，并阻止其发生终末分化，调控失常时表现为肿瘤细胞的恶性生长，多数控失常时表现为肿瘤细胞的恶性生长，多数癌基因癌基因起作用；起作用；负调节信号负调节信号：抑制增殖，促进分化、成熟和衰老，最后凋亡，抑制增殖，促进分化、成熟和衰老，最后凋亡，抑抑癌基因癌基因发挥作用。发挥作用。癌基因与抑癌基因的作用机制涉及基因表达调控及细胞分裂癌基因与抑癌基因的作用机制涉及基

2、因表达调控及细胞分裂、分化过程。癌基因编码类生长因子多肽及其受体分子，通过细、分化过程。癌基因编码类生长因子多肽及其受体分子，通过细胞内信息传递系统刺激细胞增殖。胞内信息传递系统刺激细胞增殖。负负调调信信号号抑制增殖，促进分化抑制增殖，促进分化 、成熟、衰老和凋亡成熟、衰老和凋亡正正调调信信号号促进细胞生长增促进细胞生长增殖殖,阻止分化阻止分化第一节第一节 癌基因癌基因(正调因素正调因素)癌基因概念癌基因概念 病毒癌基因病毒癌基因 细胞癌基因细胞癌基因 癌基因产物及功能癌基因产物及功能癌基因概念癌基因概念癌基因（癌基因（OncogenesOncogenes）：）：指指细胞内控制细胞生细胞内控制

3、细胞生长、增殖和分化的基因，当它的结构异常或表达长、增殖和分化的基因，当它的结构异常或表达异常时，可以引起细胞恶性转化。异常时，可以引起细胞恶性转化。一般一般是指编码是指编码生长生长因子、生长因子受体、细胞内因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子，以及与生长分裂有关的转录生长信息传递分子，以及与生长分裂有关的转录因子等的基因。因子等的基因。癌基因的分类癌基因的分类病毒癌基因（病毒癌基因（virus oncogenesvirus oncogenes，v-onc.v-onc.）：是：是一类存在于肿瘤病毒（大多数是逆转录病毒）中一类存在于肿瘤病毒（大多数是逆转录病毒）中的、能使靶细胞发生恶性转化

4、的基因。如的、能使靶细胞发生恶性转化的基因。如v-v-srcsrc等等。细胞癌基因（细胞癌基因（cellular-oncogene,c-onccellular-oncogene,c-onc ）又）又称原癌基因（称原癌基因（Proto-oncogenesProto-oncogenes ）：与病毒癌与病毒癌基因具有同源性，存在于正常组织细胞基因组基因具有同源性，存在于正常组织细胞基因组中中的静止或非活化状态的癌基因。如的静止或非活化状态的癌基因。如 c-c-mycmyc、c-c-rasras、c-c-srcsrc等。等。一、病毒癌基因一、病毒癌基因(virus oncogenes)(virus o

5、ncogenes)Rous Peyton：The 1966 Nobel Prize in Physiology or MedicineRous 肉瘤病毒肉瘤病毒（RSV）鸡肉瘤病毒（鸡肉瘤病毒（RSVRSV）基因组结构图）基因组结构图 长末端长末端重复序列重复序列正常的病毒基因正常的病毒基因癌基因癌基因 调节和调节和 启动转启动转录录产生病产生病毒核心毒核心蛋白蛋白产生逆转产生逆转录酶和整录酶和整合酶合酶 gag LTR pol env src LTR产生病产生病毒外膜毒外膜蛋白蛋白产生酪产生酪氨酸激氨酸激 酶酶再感染再感染宿主细胞宿主细胞携带癌基因携带癌基因的病毒颗粒的病毒颗粒宿主细胞宿主细

6、胞逆转录逆转录复制复制整合整合转录转录病毒病毒RNARNA-DNA前病毒前病毒DNA细胞基因组细胞基因组 DNA病毒病毒RNA-癌基因癌基因RNA病病毒颗粒毒颗粒癌变癌变二、细胞癌基因二、细胞癌基因 存在于正常细胞中，具有促进正常细胞生长，增殖，分化和发育等生理功能，为了与被激活后能使细胞恶性转化的癌基因区分开来，而将正常细胞内未激活的癌基因称为原癌基因。（一）病毒癌基因与细胞癌基因的比较（一）病毒癌基因与细胞癌基因的比较病毒癌基因在两端通常有序列的丢失；病毒癌基因在两端通常有序列的丢失；病毒癌基因无内含子，细胞癌基因通常有内含子病毒癌基因无内含子，细胞癌基因通常有内含子或插入序列或插入序列;

7、病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺失；病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺失；病毒癌基因与同源的细胞癌基因在外显子序列有病毒癌基因与同源的细胞癌基因在外显子序列有一定程度的差异；一定程度的差异；病毒癌基因表达的蛋白质往往有较强的细胞转化病毒癌基因表达的蛋白质往往有较强的细胞转化活性。活性。细胞癌基因的特点细胞癌基因的特点普遍性：广泛存在于生物界中；普遍性：广泛存在于生物界中；保守性：在进化过程中，基因序列呈高度同源性；保守性：在进化过程中，基因序列呈高度同源性；重要性：表达产物精密调控细胞增殖、分化和凋亡；重要性：表达产物精密调控细胞增殖、分化和凋亡；危害性：表达产物结构和数量上的变化，可致细胞

8、癌变或危害性：表达产物结构和数量上的变化，可致细胞癌变或肿瘤生成。肿瘤生成。c-oncc-onc在正常细胞中表达水平很低，也不具有使在正常细胞中表达水平很低，也不具有使靶细胞恶性转化的功能，当其受到某些因素的作用而靶细胞恶性转化的功能，当其受到某些因素的作用而“活化活化”或过度表达时，才会引起细胞的恶性转化。或过度表达时，才会引起细胞的恶性转化。（二）细胞癌基因的功能（二）细胞癌基因的功能1.1.参与细胞生长的调节：如参与细胞生长的调节：如AP-1AP-1（Jun/FosJun/Fos二聚体），受二聚体），受到生长因子转导的信号而活化，小到生长因子转导的信号而活化，小G G蛋白（蛋白（rasr

9、as表达产表达产物，转导细胞生长及增殖）、酪氨酸蛋白激酶（物，转导细胞生长及增殖）、酪氨酸蛋白激酶（srcsrc家家族的基因产物，生长因子受体）。族的基因产物，生长因子受体）。2.2.与某些细胞分化有关：如与某些细胞分化有关：如c-c-srcsrc是在神经元分化过程中是在神经元分化过程中起作用，与增殖无关。起作用，与增殖无关。癌基因分类癌基因分类按癌基因家族分类按癌基因家族分类按功能分类按功能分类 家家 族族 成成 员员 产物作用产物作用 产物定位产物定位src家族：家族：src、abl、fgr、fes、TPK活性活性 膜内侧或跨膜膜内侧或跨膜 yes、fps、lck、kek、fym、lyn、

10、tklras家族：家族：H-ras、K-ras、N-ras 小小G蛋白，蛋白，膜内侧膜内侧 myc家族：家族：c-myc、N-myc、L-myc 核内核内DNA 核内核内 结合蛋白结合蛋白jun、fos 转录因子（转录因子（AP-1）核内核内 sis家族：家族：仅仅sis 类似类似PDGF，能刺激能刺激 胞外胞外 间叶组织的细胞分裂繁殖。间叶组织的细胞分裂繁殖。myb家族：家族：myb、myb-ets 转录因子转录因子 核内核内 按家族体系分类按家族体系分类按功能的分类按功能的分类 类类 别别 名名 称称 定定 位位 生物学功能生物学功能生长因子生长因子 c-sis 分泌到胞外分泌到胞外 血小

11、板源生长因子血小板源生长因子生长因子受体生长因子受体 c-erb B 细胞膜细胞膜 表皮生长因子受体表皮生长因子受体 c-fms 细胞膜细胞膜 集落刺激因子集落刺激因子-1受体受体 c-trk 细胞膜细胞膜 神经生长因子受体神经生长因子受体胞内传递蛋白胞内传递蛋白 c-src、c-abl 细胞质细胞质 酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶 c-raf、c-mos 细胞质细胞质 Ser/Thr蛋白激酶蛋白激酶 c-ras 细胞膜细胞膜 GTP/GDP结合蛋白结合蛋白转录调节因子转录调节因子 c-myc 细胞核内细胞核内 DNA结合蛋白结合蛋白 c-jun、c-fos 细胞核内细胞核内 转录因子（转录因子

12、（AP-1）c-erb A 细胞核内细胞核内 甾体激素受体类蛋白甾体激素受体类蛋白（三）细胞癌基因活化（三）细胞癌基因活化原癌基因的活化：原癌基因的活化：从正常的原癌基因转变为具有使细从正常的原癌基因转变为具有使细胞转化功能的癌基因的过程。胞转化功能的癌基因的过程。激活因素激活因素：在某些条件下，如病毒感染、化学致癌物：在某些条件下，如病毒感染、化学致癌物或电离辐射等，癌基因可被相继激活而异常表达，致或电离辐射等，癌基因可被相继激活而异常表达，致细胞恶变以及肿瘤生成。不同的原癌基因在不同情况细胞恶变以及肿瘤生成。不同的原癌基因在不同情况下，可通过不同的途径被激活，成为下，可通过不同的途径被激活

13、，成为“活化癌基因活化癌基因”。癌基因活化后的结果：癌基因活化后的结果：1.1.表达时机改变表达时机改变 2.2.过量表达过量表达 3.3.产物异常产物异常原癌基因恶性激活的机制原癌基因恶性激活的机制（一）获得启动子与增强子（一）获得启动子与增强子（二）基因易位（二）基因易位(gene translocation)(gene translocation)或重排或重排（三）细胞癌基因扩增（三）细胞癌基因扩增(amplication)(amplication)（四）点突变（四）点突变(point mutation)(point mutation)（五）原癌基因甲基化程度降低而激活（五）原癌基因甲基

14、化程度降低而激活 (六六)癌基因的协同作用癌基因的协同作用（一）获得启动子与增强子（一）获得启动子与增强子鸡（禽）白细胞增生病毒鸡（禽）白细胞增生病毒（avian leucosis virus，ALV）逆转录病毒逆转录病毒正常宿主细胞正常宿主细胞病毒病毒DNA的的LTR被整合到被整合到宿主细胞宿主细胞c-myc癌基因附近癌基因附近成为其启动子和增强子成为其启动子和增强子c-myc癌基因表达为正常的癌基因表达为正常的30-100倍倍 细胞癌基因不但由于细胞癌基因不但由于逆转录病毒基因组的启动子逆转录病毒基因组的启动子插入原癌基因的附近而被激插入原癌基因的附近而被激活，甚至还会因获得正常细活，甚至

15、还会因获得正常细胞的强启动子而活化。胞的强启动子而活化。如如ALVALV引起的淋巴瘤细引起的淋巴瘤细胞中，胞中，c-c-mycmyc的表达增的表达增加上百倍，导致鸡加上百倍，导致鸡B B细细胞淋巴瘤。胞淋巴瘤。（二）基因重排或染色体易位（二）基因重排或染色体易位 染色体基因的易位和重排，可使原癌基因移至染色体基因的易位和重排，可使原癌基因移至某些强启动子或增强子附近而被活化，表达增强，某些强启动子或增强子附近而被活化，表达增强，致使肿瘤生成。致使肿瘤生成。慢性粒细胞白血病的慢性粒细胞白血病的PhiladelphiaPhiladelphia染色体为染色体为 t t（9 9：2222），使），使c

16、-c-ablabl从从9 9号染色体易位到号染色体易位到2222号染色体上的号染色体上的bcrbcr基因旁，组成融合基因，表达基因旁，组成融合基因，表达bcr-ablbcr-abl融合蛋白，融合蛋白，该产物有较高的蛋白酪氨酸激酶活性。该产物有较高的蛋白酪氨酸激酶活性。q349535322q11.2ablder 9Phabl9q3422q11.222q11.29q34Der(22)DNA RNA Protein 人人BurkittBurkitt淋巴瘤中，位于淋巴瘤中，位于8 8号染色体上的号染色体上的c-c-mycmyc移到移到1414染染色体免疫球蛋白重链（色体免疫球蛋白重链（IgHIgH）基因的调节区附近，与此区活）基因的调节区附近，与此区活性很强的增强子连接而受到活化性很强的增强子连接而受到活化c-myc被免疫球蛋白增强子所激活被免疫球蛋白增强子所激活免疫球蛋白基因免疫球蛋白基因染色体染色体14染色体染色体8c-myc不表达不表达c-myc基因基因Ec-myc高表达高表达易位易位E伯基特淋巴瘤细胞的染色体易位伯基特淋巴瘤细胞的染色体易位t t（8 8：1414），），致使致使c-c