（1）骨架型缓释、控释制剂.ppt

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1、释药小孔释药小孔含药片芯含药片芯半透膜半透膜 1 1重点掌握缓释和控释制剂的定义、对药物的重点掌握缓释和控释制剂的定义、对药物的要求。要求。2 2熟悉缓释和控释制剂的特点、分类；缓释和熟悉缓释和控释制剂的特点、分类；缓释和控释制剂的剂量计算。控释制剂的剂量计算。3 3掌握溶出、扩散原理和方法、影响缓释和控掌握溶出、扩散原理和方法、影响缓释和控释制剂设计的因素。释制剂设计的因素。4 4熟悉缓释和控释制剂其它释药原理、缓释和熟悉缓释和控释制剂其它释药原理、缓释和控释制剂的处方和制备工艺。控释制剂的处方和制备工艺。5 5了解缓释和控释制剂的体内、外评价。了解缓释和控释制剂的体内、外评价。教学内容教学

2、内容1 1定义：定义：（1）sustained release preparations 缓释缓释制剂：制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。物以达到长效作用的制剂。（2）controlled release preparations 控释控释制剂：制剂：系指药物能在预定的时间内自动地以预系指药物能在预定的时间内自动地以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。效浓度范围的制剂。（1）骨架型缓释、控释制剂：）骨架型缓释、控释制剂：包括包括亲水凝胶骨架片、蜡质骨架片、不溶亲水凝胶

3、骨架片、蜡质骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸等。性骨架片和骨架型小丸等。（2）贮库型缓、控释制剂：）贮库型缓、控释制剂：包括微包括微孔膜包衣片、肠溶膜控释片、膜控释孔膜包衣片、肠溶膜控释片、膜控释小片、膜控释丸等。小片、膜控释丸等。（1）不是所有药物都适合，如）不是所有药物都适合，如剂量很大（剂量很大（1g）半衰期很短（半衰期很短（1小时）、半衰期很长（小时）、半衰期很长（24小时小时）不能在小肠下端有效吸收的药物，）不能在小肠下端有效吸收的药物，一般情况下一般情况下，不适于制成口服缓释制剂。不适于制成口服缓释制剂。（2）适用于具有长半衰期的某些药物）适用于具有长半衰期的某些药物，虽然其常，虽

4、然其常规制剂口服后可产生较长时间的药效，但也产生规制剂口服后可产生较长时间的药效，但也产生显著的峰浓，引起毒副作用，制成缓释、控释制显著的峰浓，引起毒副作用，制成缓释、控释制剂后，可降低毒副作用。剂后，可降低毒副作用。（3）不适用于具有特定吸收部位的药物。）不适用于具有特定吸收部位的药物。（4）不适用于本身溶解度极差（）不适用于本身溶解度极差（0.1mg/ml）的的药物药物，因吸收受其溶出限制。，因吸收受其溶出限制。33对药物的要求：对药物的要求：4.特点：特点：对半衰期短或需频繁给药的药物，可对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，以减少服药次数，提高病人顺应性，使提高病人顺应性，使

5、用方便。用方便。使血液浓度平稳，避免峰谷现象，使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有有利于降低药物的毒副作用。利于降低药物的毒副作用。可减少用药的总剂量，可减少用药的总剂量，因此可用最小因此可用最小剂量达到最大药效。剂量达到最大药效。图图13-1 口服给药血药浓度与时间的关系示意图口服给药血药浓度与时间的关系示意图（1）溶出原理）溶出原理 1）原理：）原理：由于药物的释放受其溶出速度的限由于药物的释放受其溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。制，溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据根据Noyes一一Whitney溶出速度公式通过减溶出速度公式通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可

6、小药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到长效作用。使药物缓慢释放，达到长效作用。)(CCKSdtdCSVDKrTN6RD 制成溶解度小的盐或酯：制成溶解度小的盐或酯：CS dC/dt 与高分子化合物生成难溶性盐与高分子化合物生成难溶性盐 控制粒子大小：控制粒子大小：r D K dC/dt 16 1）原理：）原理：式中：式中：dM/dt为释放速度；为释放速度；A为面积，为面积，D为扩散系数，为扩散系数，K为药物在膜与囊心之间的分配系数，为药物在膜与囊心之间的分配系数，L为包衣层厚度，为包衣层厚度，C为膜内外药物的浓度差。为膜内外药物的浓度差。若若A、L、D、K与与C保持恒定，则

7、释放速度就是常数，保持恒定，则释放速度就是常数，系零级释放过程。系零级释放过程。LCADKdtdM（1）包衣：）包衣：将药物小丸或片剂用阻滞材将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。料包衣。（2）制成微囊：）制成微囊：微囊膜为半透膜，囊膜微囊膜为半透膜，囊膜的厚度、微孔的孔径、微孔的弯曲度等的厚度、微孔的孔径、微孔的弯曲度等决定药物的释放速度。决定药物的释放速度。（3）制成不溶性骨架片剂：）制成不溶性骨架片剂：（4）增加黏度以减少扩散速度：）增加黏度以减少扩散速度：（5）制成植入剂：）制成植入剂：（6）制成乳剂：）制成乳剂：对于水溶性的药物，制对于水溶性的药物，制成水成水/油型乳剂。水相中的药物向油相

8、扩油型乳剂。水相中的药物向油相扩 散再由油相分配到体液。散再由油相分配到体液。1）原理：）原理：2）方法：）方法：是通过化学键将药物和聚合物直接结合：是通过化学键将药物和聚合物直接结合：药物通过药物通过水解或酶反应从聚合物中释放出来。此类系统载水解或酶反应从聚合物中释放出来。此类系统载药量很高，而且释药速率较易控制。药量很高，而且释药速率较易控制。采用膨胀型控释骨架：采用膨胀型控释骨架：这种类型系统，药物溶于这种类型系统，药物溶于聚合物中，聚合物为膨胀型的。首先水进入骨架聚合物中，聚合物为膨胀型的。首先水进入骨架，药物溶解，从膨胀的骨架中扩散出来，其释药，药物溶解，从膨胀的骨架中扩散出来，其释

9、药速度很大程度上取决于聚合物膨胀速率、药物溶速度很大程度上取决于聚合物膨胀速率、药物溶解度和骨架中可溶部分的大小。由于药物释放前解度和骨架中可溶部分的大小。由于药物释放前，聚合物必须先膨胀，这种系统通常可减小突释，聚合物必须先膨胀，这种系统通常可减小突释效应。效应。16 在片面上用激光开一细孔。当在片面上用激光开一细孔。当与水接触后，水即通过半透膜进入与水接触后，水即通过半透膜进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，片芯，使药物溶解成为饱和溶液，由于膜内外渗透压的差别，药物饱由于膜内外渗透压的差别，药物饱和溶液由细孔持续以恒速流出，直和溶液由细孔持续以恒速流出，直到片芯内的药物溶解殆尽。到片芯内的药

10、物溶解殆尽。LCkAtMsdd树脂树脂+药物药物-+X-树脂树脂+X-+药物药物-树脂树脂-药物药物+Y+树脂树脂-Y+药物药物+X-和和Y+为消化道中的离子，交换后，为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来。游离的药物从树脂中扩散出来。1 1骨架型阻滞材料骨架型阻滞材料 （1）溶蚀性骨架材料：如动物脂肪、蜂蜡、）溶蚀性骨架材料：如动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等，可延滞水溶性药物的溶解单硬脂酸甘油酯等，可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。、释放过程。（2）亲水性凝胶骨架材料：）亲水性凝胶骨架材料：MC、

11、CMC-Na、HPMC、HPC、PVP、Carbopol、海藻酸盐、海藻酸盐、壳聚糖等。壳聚糖等。（3）不溶性骨架材料）不溶性骨架材料:EC、Eudragit R和和E、聚氯乙烯（聚氯乙烯（PVC）、聚乙烯（）、聚乙烯（PE）、）、EVA、硅、硅橡胶等。橡胶等。16（1）疏水性高分子材料：）疏水性高分子材料：EC、AC、EVA、Eudragit R和和E型等。型等。（2）肠溶性高分子材料：）肠溶性高分子材料：CAP、Eudragit L和和S型、型、HPMCP和醋酸羟和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）等。等。（1）作用：）作用：增稠剂是一类水溶性高增稠剂是一类水溶性

12、高分子聚合物，溶于水后，溶液黏度分子聚合物，溶于水后，溶液黏度随浓度而增大，增加黏度可以减慢随浓度而增大，增加黏度可以减慢扩散速度，延缓药物的吸收，该类扩散速度，延缓药物的吸收，该类物质主要用于注射剂或其它液体药物质主要用于注射剂或其它液体药剂。剂。（2）材料：常用的有明胶、）材料：常用的有明胶、PVP、CMC-Na、PVA、右旋糖酐等。、右旋糖酐等。1.亲水性凝胶骨架片亲水性凝胶骨架片（1）原理：亲水性凝胶骨架片以亲水性高分）原理：亲水性凝胶骨架片以亲水性高分子物质作为骨架材料，通过亲水性凝胶骨架材子物质作为骨架材料，通过亲水性凝胶骨架材料与溶出介质接触后，在片的表面产生坚固的料与溶出介质接

13、触后，在片的表面产生坚固的凝胶层，由该凝胶层控制着药物的释放，且保凝胶层，由该凝胶层控制着药物的释放，且保护片芯部不受溶出溶媒的影响而发生崩解。随护片芯部不受溶出溶媒的影响而发生崩解。随着时间的推移，外层凝胶层不断溶解，内部再着时间的推移，外层凝胶层不断溶解，内部再形成凝胶层，再溶解直至片芯完全溶解在溶出形成凝胶层，再溶解直至片芯完全溶解在溶出介质中。介质中。（2）主药的影响：）主药的影响：主药的水溶性影响整个释药过主药的水溶性影响整个释药过程。主药的水溶性较大，释放机理主要是扩散和程。主药的水溶性较大，释放机理主要是扩散和凝胶层的不断溶蚀，药物的释放较快；凝胶层的不断溶蚀，药物的释放较快；（

14、2 2）影响药物释放速率的因素）影响药物释放速率的因素 （3）辅料的影响：）辅料的影响：疏水性助流剂，硬脂酸镁、滑疏水性助流剂，硬脂酸镁、滑石粉等可使片剂表面释药速率减慢。亲水性辅料可石粉等可使片剂表面释药速率减慢。亲水性辅料可与聚合物竞争片面的水分而减慢水化。与聚合物竞争片面的水分而减慢水化。（1）骨架材料的影响：）骨架材料的影响：一般随骨架材料用量的增一般随骨架材料用量的增加，骨架片的释药速率减慢。加，骨架片的释药速率减慢。（4）制备工艺的影响：）制备工艺的影响：（3）药物释药特点）药物释药特点 释药速率表现为先快后慢，口服后在片释药速率表现为先快后慢，口服后在片剂的表面有大量药物溶出，因

15、此使血药剂的表面有大量药物溶出，因此使血药浓度迅速达到治疗浓度，而后缓慢释放浓度迅速达到治疗浓度，而后缓慢释放用于维持治疗浓度。用于维持治疗浓度。22案例案例1阿米替林缓释片（阿米替林缓释片（50mg片片-1）处方处方 阿米替林阿米替林50mg；柠檬酸；柠檬酸10mg HPMC（K4M）160mg 乳糖乳糖 180mg 硬脂酸镁硬脂酸镁 2mg制备制备 将阿米替林与将阿米替林与HPMC混匀，柠混匀，柠檬酸溶于乙醇中作润湿剂制成软材，檬酸溶于乙醇中作润湿剂制成软材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得。，压片即得。问题问题1HPMC在处方中的作用是什么？在处

16、方中的作用是什么？2.2.溶蚀型骨架片溶蚀型骨架片 （1）溶蚀性骨架材料有：）溶蚀性骨架材料有：蜂蜡、巴西蜂蜡、巴西棕榈蜡棕榈蜡(carnauba wax)、硬脂醇、硬、硬脂醇、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、蓖麻脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、蓖麻蜡、聚乙二醇单硬酸酯、单硬脂酸甘蜡、聚乙二醇单硬酸酯、单硬脂酸甘油酯、甘三酯等。油酯、甘三酯等。（2）制备工艺：）制备工艺：1）溶剂蒸发技术：）溶剂蒸发技术：将药物与辅料的溶液或分散体加入将药物与辅料的溶液或分散体加入熔融的蜡质相中，然后将溶剂蒸发除去，干燥、混合熔融的蜡质相中，然后将溶剂蒸发除去，干燥、混合制成团块再颗粒化。制成团块再颗粒化。2）熔融技术：）熔融技术：即将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中即将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中，温度控制在略高于蜡质熔点，熔融的物料铺开冷凝，温度控制在略高于蜡质熔点，熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎，或者倒入一旋转的盘中使成薄片，再、固化、粉碎，或者倒入一旋转的盘中使成薄片，再磨碎过筛形成颗粒，如加入磨碎过筛形成颗粒，如加入PVP或聚乙烯月桂醇醚，或聚乙烯月桂醇醚，可呈表观零级释放。可呈表观零级释放。3）高