度洛西汀药理机制和临床疗效.ppt

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1、Montano CB.J Clin Psychiatry.1994;55(suppl):18-37.Andersen SM,Harthorn BH.Med Care.1989;27(9):869-886.抑郁患者抑郁患者没接受治疗没接受治疗接受治疗接受治疗66%34%确诊确诊 50%未检出未检出50%就诊于就诊于 综合医院综合医院65%就诊于就诊于 精神专科精神专科35%(11%)患病率高患病率高复发率高复发率高致残率高致残率高自杀率高自杀率高抑郁症已成为全球性的公共卫生问题抑郁症已成为全球性的公共卫生问题疾病负担重疾病负担重就诊率低就诊率低识别率低识别率低治疗率低治疗率低 我国抑郁症的患病率

2、约为我国抑郁症的患病率约为2%，目前大约有超过，目前大约有超过2600万人患万人患有抑郁症，其中有有抑郁症，其中有10-15%的患者面临自杀危险的患者面临自杀危险 据调查，据调查，62.9%的患者在出现抑郁症状后从未就医；门诊的的患者在出现抑郁症状后从未就医；门诊的抑郁症识别率仅为抑郁症识别率仅为20%；只有；只有10%的抑郁患者接受正规的药的抑郁患者接受正规的药物治疗物治疗 复发率：复发率：首次发作首次发作-50%/二次发作二次发作-70%/三次发作三次发作-90%重性抑郁症病人一年内复发的风险至少是重性抑郁症病人一年内复发的风险至少是30%两年内复发的风险至少是两年内复发的风险至少是50%

3、(Belsher,1988)终生再发生抑郁风险达到终生再发生抑郁风险达到80%(J Clin Psychiatry.2004;65 Suppl 17:29-33)TCAsSSRIsSNRIs治疗治疗诊断诊断 广谱作用广谱作用 选择作用选择作用 多重作用强化治疗多重作用强化治疗 情绪症状情绪症状 抑郁抑郁/焦虑症状焦虑症状 抑郁抑郁/焦虑焦虑/躯体症状躯体症状HAM-D17 总分总分157抑郁抑郁有效：比基线有效：比基线HAM-D17分值减少分值减少50%或或 HAMD-1715临床治愈：临床治愈：HAM-D17 7，症状消失，症状消失HAM-D17 评分评分 (可能的最高分可能的最高分=52)

4、Nierenberg AA,Wright EC.J Clin Psychiatry.1999;60(suppl 22):7-11抑郁症的治疗目标已经从抑郁症的治疗目标已经从有效有效提高到提高到临床治愈临床治愈在获得临床治愈的抑郁患者中在获得临床治愈的抑郁患者中(采用研究用诊断标准评估采用研究用诊断标准评估)伴残留症状者，其复发速度是无症状缓解者的伴残留症状者，其复发速度是无症状缓解者的3倍倍伴残留症状者，其复发比例是无症状缓解者的伴残留症状者，其复发比例是无症状缓解者的3倍倍Judd LL,et al.J Affect Disord 1998;50:97-108.1.Fawcett J,Bar

5、kin RL.J Clin Psychiatry.1997;58(suppl 6):32-39 2.O Reardon JP,Amsterdam JD.Psychiatry Ann.1998;28(11):633-640.有效率有效率临床治愈率临床治愈率33%62.5%020406080100安慰剂对照研究显示：30-45%的患者对目前的治疗没有或部分有效.1.仅有1/3患者达到临床治愈 (HAMD-177)2根据新的治疗目标，根据新的治疗目标，SSRIs治疗的患者仅有治疗的患者仅有33%获得临床治愈获得临床治愈 抑郁症的残留症状中，94%是躯体症状注：用HAM-DHAM-D1717第第131

6、3项项(躯体症状/全身症状)来评估躯体症状 Adapted from Paykel ES,et al.Psychol Med.1995;25(6):1171-1180ARTIST=A Randomized Trial Investigating SSRI Treatment积极情绪积极情绪抑郁情绪抑郁情绪ARTIST 研究显示：抑郁的情绪障碍和躯体症状对SSRI类抗抑郁药物的反应不同，伴疼痛性躯体症状的患者对治疗的反应最差！Data from:Greco T,et al.J Gen Intern Med.2004;19(8):813-818抑郁不伴疼痛抑郁不伴疼痛35%抑郁伴疼痛抑郁伴疼痛65

7、%ARTIST研究显示研究显示(n=573)：69%的抑郁患者伴有躯体症状的抑郁患者伴有躯体症状 一项国际电话调查一项国际电话调查 (n=18,980)43.4%的抑郁患者伴有慢性躯体疼痛的抑郁患者伴有慢性躯体疼痛 文献研究文献研究 14项研究的荟萃分析显示疼痛的平均发病率为项研究的荟萃分析显示疼痛的平均发病率为65%65%美国电话调查美国电话调查 (n=5,808)65.6%的抑郁患者伴有疼痛的抑郁患者伴有疼痛正常人群，完全没有抑郁正常人群，完全没有抑郁边缘抑郁边缘抑郁轻度抑郁轻度抑郁中度抑郁中度抑郁重度抑郁重度抑郁难治性抑郁难治性抑郁Fava M,et al.J Clin Psychiat

8、ry 2004;65:521-530疼痛的严重程度与抑郁的严重程度成正相关疼痛的严重程度与抑郁的严重程度成正相关是疼痛是疼痛(而不是躯体症状而不是躯体症状)的程度，预示更长时间才能获得治愈的程度，预示更长时间才能获得治愈1712.30510152025不伴疼痛不伴疼痛伴疼痛伴疼痛临床治愈的中位时间临床治愈的中位时间周周Karp JF,et al.J Clin Psychiatry.2005;66:591-597.Fava M,et al.J Clin Psychiatry 2004;65:521-530.临床治愈的定义为临床治愈的定义为 HAM-D17 总分总分 7VAS疼痛分数衡量疼痛性躯体

9、症状的改善疼痛分数衡量疼痛性躯体症状的改善躯体疼痛改善50%（n=77）躯体疼痛改善50%（n=49）临床治愈的患者临床治愈的患者%（9周研究）周研究）随着抗抑郁诊断和治疗的进展 治疗目标已经从有效提高到临床治愈 抑郁症诊治越来越关注抑郁的躯体症状(尤其是疼痛性躯体症状)由于SSRI类药物的起效时间慢、临床治愈率低和对躯体症状的疗效不够理想，因此抗抑郁药物的发展趋向于疗效更强的双重作用药物理论上来说：平衡作用机制的SNRI可能更好地发挥两种神经递质的协同作用SNRI被阻滞的NE再摄取转运体5-HTNE被阻滞的5HT再摄取转运体根据临床前研究：根据临床前研究：欣百达能平衡地抑欣百达能平衡地抑制制

10、5-HT5-HT和和NENE再摄取再摄取欣百达与欣百达与5HT/NT5HT/NT转转运体有高度亲和力运体有高度亲和力欣百达与其它神经欣百达与其它神经递质没有显著亲和递质没有显著亲和力力抑制放射性配体结合至人单胺再摄取转运体抑制放射性配体结合至人单胺再摄取转运体(Ki,nM)Bymaster FP,et al.Expert Opin.Investig.Drugs(2003)12(4)氯咪帕明化合物化合物西酞普兰文拉法辛296 氟西汀9 度洛西汀NE/5-HT3391 38 4070 2480 240 NE7.5 0.28 82 0.81 1.20.8 5-HT30 帕罗西汀40 0.133081

11、36 1448 舍曲林420 0.29 五羟色胺五羟色胺时间时间(小时小时)-101234%5-HT 基线水平基线水平0100200度洛西汀度洛西汀*时间时间(小时小时)-1012340100200300度洛西汀度洛西汀%NE基线水平基线水平*去甲肾上腺素去甲肾上腺素空白对照空白对照度洛西汀度洛西汀 3.125 mg/kg po度洛西汀度洛西汀 6.25 mg/kg po度洛西汀度洛西汀 12.5 mg/kg po300*p0.013 in doses compared to baseline.空白对照空白对照度洛西汀度洛西汀 3.125 mg/kg po度洛西汀度洛西汀 6.25 mg/kg

12、 po度洛西汀度洛西汀 12.5 mg/kg po总的舔爪时间(晚期)Iyengar S,et al.J Pharmacol Exp Ther 2004;311:576-584.高剂量高剂量1101000255075100空白对照空白对照*125*p90%)(90%)，肝、肾功能不全不影响度洛西汀的血浆蛋白结合率肝、肾功能不全不影响度洛西汀的血浆蛋白结合率血浆达峰时间：6小时达到稳态时间：3天外周的消除半衰期：12小时(变化范围为8-17小时)代谢通过肝细胞色素通过肝细胞色素P450P450酶系统中的酶系统中的2D62D6和和1A21A2同功酶代谢同功酶代谢无具有临床意义的活性代谢产物无具有临

13、床意义的活性代谢产物排泄约约1%1%口服剂量以原形经尿液排泄口服剂量以原形经尿液排泄约约70%70%口服剂量以代谢产物形式经尿液排泄口服剂量以代谢产物形式经尿液排泄约约20%20%口服剂量以代谢产物形式经粪便排泄口服剂量以代谢产物形式经粪便排泄性别:男女性别无差异年龄25-7525-75岁，岁，5555岁以上的人每增加岁以上的人每增加1 1岁，药物清除率下降约岁，药物清除率下降约1%1%但无需根据年龄调整剂量但无需根据年龄调整剂量肾功能不全C Cmaxmax和和AUCAUC比肾功能正常的人群增加约比肾功能正常的人群增加约100%100%，不影响消除半衰期，不影响消除半衰期t t1/21/2肌酐

14、清除率肌酐清除率30-8030-80ml/min的患者，对表观清除率无显著影响的患者，对表观清除率无显著影响肌酐清除率肌酐清除率30ml/min的患者，不推荐使用度洛西汀的患者，不推荐使用度洛西汀肝功能不全不影响不影响C Cmaxmax，血浆清除率为健康人群，血浆清除率为健康人群15%15%，AUCAUC增加增加5 5倍，倍，t t1/21/2延长延长3 3倍倍不推荐肝功能不全患者应用度洛西汀不推荐肝功能不全患者应用度洛西汀度洛西汀与度洛西汀与CYP-2D6酶酶 度洛西汀是度洛西汀是2D6酶的中度抑制剂，与经酶的中度抑制剂，与经2D6酶代谢、且酶代谢、且治疗窗狭窄的药物治疗窗狭窄的药物(如如T

15、CAs和和 Ic类抗心律失常药类抗心律失常药)合用合用时需谨慎时需谨慎 度洛西汀经由度洛西汀经由2D6酶代谢，酶代谢，影响影响2D6酶活性的药物酶活性的药物(如如帕罗西汀、氟西汀、奎尼帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁丁)也会使度洛西汀血浓度也会使度洛西汀血浓度增加增加2.9Duloxetine 120 mg1.4-1.55.2-5.5AUCPaxil 20-30 mgZoloft 150 mg药物用去甲丙咪嗪50mg进行的2D6抑制研究度洛西汀与度洛西汀与CYP-1A2酶酶 度洛西汀不影响度洛西汀不影响1A2酶的活性，故对经酶的活性，故对经1A2酶代谢的药酶代谢的药物的代谢不影响物的代谢不影响 度洛西

16、汀经由度洛西汀经由1A2酶代谢，故影响酶代谢，故影响1A2酶活性的药物酶活性的药物,如氟伏沙明、喹诺酮，会增加度洛西汀的血浓度及如氟伏沙明、喹诺酮，会增加度洛西汀的血浓度及AUC，合用时需谨慎，合用时需谨慎度洛西汀与度洛西汀与CYP-3A/CYP-2C9/CYP-2C19酶酶 度洛西汀不经过上述度洛西汀不经过上述CYP酶代谢，故不影响以这些酶酶代谢，故不影响以这些酶为底物的药物代谢为底物的药物代谢 现知现知CYP-3A类酶是体内药物主要代谢酶类，故显示类酶是体内药物主要代谢酶类，故显示度洛西汀的高度安全性度洛西汀的高度安全性度洛西汀没有具有临床意义的活性代谢物度洛西汀剂量一步到位,目标治疗剂量为60mg QD度洛西汀通过CYP-1A2和2D6同工酶代谢，是2D6的中度抑制剂对肝肾功能不全的患者不推荐使用度洛西汀Data on file,Lilly Research Laboratories度洛西汀40 mg QD,60 mg QD,80 mg QD,120 mg QD的临床治愈 效应指数40mg QD60mg QD80mg QD120mg QDEffective Size for Re