从FDA关于他汀类药物安全性声明看调脂新动态 专家讲课.ppt

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1、从从FDAFDA关于他汀类关于他汀类药物安全性声明看调脂新动态药物安全性声明看调脂新动态 2012年年2月月FDA 对他汀类药物的美国说明书对他汀类药物的美国说明书做了统一更新，并发布新闻做了统一更新，并发布新闻 他汀类药物在美国更新的说明书于他汀类药物在美国更新的说明书于2012年年2月月28日正式生效日正式生效 本次说明书的更新针对所有他汀类药物，并非专门某一特定本次说明书的更新针对所有他汀类药物，并非专门某一特定他汀药物他汀药物 本次说明书的更新是在本次说明书的更新是在FDA对他汀类药物系统性回顾分析后对他汀类药物系统性回顾分析后要求作出的，这些回顾包括临床试验数据，不良事件的系统要求作

2、出的，这些回顾包括临床试验数据，不良事件的系统性报告，发表的文献，包含有他汀类药物应用信息的其他批性报告，发表的文献，包含有他汀类药物应用信息的其他批准药物的说明书准药物的说明书 2012年年2月月28日日FDA发布声明发布声明要求他汀类药物更改安全性标签要求他汀类药物更改安全性标签该声明主要包括该声明主要包括3部分部分1.肝酶监测肝酶监测2.血糖和认知功能血糖和认知功能3.药物相互作用药物相互作用FDA声明：声明：放宽他汀类药物对肝酶监测的要求放宽他汀类药物对肝酶监测的要求已修正的标签已修正的标签删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性。删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝

3、酶的必要性。新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行监测。监测。FDA认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法预测。预测。常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效FDA对他汀药物说明书更新的主要内容对他汀药物说明书更新的主要内容撤销撤销 他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求更新更新 洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容洛伐他汀说明书中药物间相互作

4、用等内容新增新增 糖化血红蛋白和空腹血糖的信息糖化血红蛋白和空腹血糖的信息新增新增 有关他汀认知方面的信息有关他汀认知方面的信息没有对任何他汀的肿瘤安全性作出调整没有对任何他汀的肿瘤安全性作出调整 Cohen DE,et al.Am J Cardiol 2006;97(8A):77C-81C.本次更改FDA引用文献本次本次FDA撤销肝酶监测的要求，是基于撤销肝酶监测的要求，是基于国家脂质协会专家小组表示无需定期监测肝酶国家脂质协会专家小组表示无需定期监测肝酶国家脂质协会肝脏专家小组国家脂质协会肝脏专家小组对他汀治疗无症状患者，现有科学证据不支持肝酶的定期生化监测对他汀治疗无症状患者，现有科学证

5、据不支持肝酶的定期生化监测尚无证据证明，定期监测肝脏生化指标可有效识别尚无证据证明，定期监测肝脏生化指标可有效识别他汀他汀可能引起可能引起的明显的明显肝损伤肝损伤他汀总体肝脏安全性良好他汀总体肝脏安全性良好肝酶升高水平肝酶升高水平发生率发生率1-3xULN20%(临床试验结果)3xULN5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%l剂量依赖性剂量依赖性l引起严重肝酶升高引起严重肝酶升高发生率低，多数发生率低，多数3xULNl一过性增高：多发一过性增高：多发生开始治疗或增加剂生开始治疗或增加剂量的头量的头3个月个月l绝大多数为孤立性绝大多数为孤立性无症状转氨酶增高无症状转氨酶增

6、高l与肝功能衰竭无明与肝功能衰竭无明确关系确关系他汀引起肝酶增高特点他汀引起肝酶增高特点GRACE肝功能亚组结果：肝功能亚组结果：他汀显著降低非酒精性脂肪肝患者的心血管终点事件他汀显著降低非酒精性脂肪肝患者的心血管终点事件Lancet 2010,6376:1916心血管终点事件数心血管终点事件数/100病人年病人年肝功能受损组肝功能受损组肝功能正常组肝功能正常组未接受他汀未接受他汀接受他汀接受他汀39%（p0.001）68%（p0.001）心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件(非致死性非致死性MI、血运重建、血运重建、UA和和充血性心衰）

7、、或卒中充血性心衰）、或卒中P=0.0074GRACE肝功能亚组分析：肝功能亚组分析：他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能Lancet 2010;6376:1916.月0 6 12 18 24 30 36月-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶与基线相比，三组P3 ULN 的发生率的发生率(%)3倍倍13倍倍11倍倍非本次更改FDA引用文献FDA对他汀药物说明书更新的主要内容对他汀药物说明书更新的主要内容撤销撤销 他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求更新更新 洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容新

8、增新增 糖化血红蛋白和空腹血糖的信息糖化血红蛋白和空腹血糖的信息新增新增 有关他汀认知方面的信息有关他汀认知方面的信息没有没有 对任何他汀的肿瘤安全性对任何他汀的肿瘤安全性 作出调整作出调整 FDA声明：洛伐他汀的标签需更新声明：洛伐他汀的标签需更新与特定药物合并用药时的禁忌及剂量限制与特定药物合并用药时的禁忌及剂量限制洛伐他汀的标签需更新：因洛伐他汀会增加肌肉损伤风险，洛伐他汀的标签需更新：因洛伐他汀会增加肌肉损伤风险，不能与特定药物合并用药，或需减少剂量，不能与特定药物合并用药，或需减少剂量，(详见洛伐他汀详见洛伐他汀剂量限制剂量限制)既往既往洛伐他汀说明书洛伐他汀说明书新新洛伐他汀说明书

9、洛伐他汀说明书禁忌与下列药物合用禁忌与下列药物合用 伊曲康唑 酮康唑 红霉素 克拉霉素 替利霉素 HIV蛋白酶抑制剂 奈法唑酮 泊沙康唑 波普瑞韦 普拉瑞韦避免与下列药物合用避免与下列药物合用 伊曲康唑 酮康唑 红霉素 克拉霉素 替利霉素 HIV蛋白酶抑制剂 奈法唑酮避免与下列药物合用避免与下列药物合用 环孢菌素 吉非罗齐与下列药物合用，剂量不超过与下列药物合用，剂量不超过20mg/天天 吉非罗齐 其他贝特类药物 环孢菌素 达那唑 降脂药尼克酸剂量(1g/d)与下列药物合用，剂量不超过与下列药物合用，剂量不超过20mg/天天 达那唑 地尔硫卓 维拉帕米与下列药物合用，剂量不超过与下列药物合用，

10、剂量不超过40mg/天天 胺碘酮 维拉帕米与下列药物合用，剂量不超过与下列药物合用，剂量不超过40mg/天天 胺碘酮避免大量饮用葡萄柚汁避免大量饮用葡萄柚汁(1夸脱夸脱/天天)避免大量饮用葡萄柚汁避免大量饮用葡萄柚汁(1夸脱夸脱/天天)更新洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容更新洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容更改内容更改内容添加洛伐他汀与其他药物间的相互添加洛伐他汀与其他药物间的相互作用、禁忌及剂量限制的信息作用、禁忌及剂量限制的信息 涉及他汀涉及他汀洛伐他汀洛伐他汀本次更改FDA引用文献1.Lees RS,etal.N Engl J Med 1995;333:664-555.2.3.M

11、evacor US PI 2012.本次本次FDA更改洛伐他汀药物相互作用，是基于更改洛伐他汀药物相互作用，是基于洛伐他汀联合伊曲康唑致横纹肌溶解症洛伐他汀联合伊曲康唑致横纹肌溶解症病例报道：洛伐他汀、尼克酸和伊曲康唑联用致严重横纹肌溶解病例报道：洛伐他汀、尼克酸和伊曲康唑联用致严重横纹肌溶解1患者资料：女性，患者资料：女性，63岁，家族性高胆固醇血症、心肌梗塞史，岁，家族性高胆固醇血症、心肌梗塞史，50岁接受冠状动脉旁路搭桥手术岁接受冠状动脉旁路搭桥手术用药情况：洛伐他汀用药情况：洛伐他汀80mg、尼克酸、尼克酸3g/天，马来酸噻吗洛尔、阿司匹林、伊曲康唑天，马来酸噻吗洛尔、阿司匹林、伊曲康

12、唑100mg BID血清酶值血清酶值(U/L)起始值起始值4天后天后 (洛伐他汀洛伐他汀+伊曲康唑伊曲康唑)18天后天后 (停用洛伐他汀和伊曲康唑停用洛伐他汀和伊曲康唑)血清肌酸激酶血清肌酸激酶3270047100 正常值正常值天冬氨酸氨基转移酶天冬氨酸氨基转移酶11451390 正常值正常值丙氨酸氨基转移酶丙氨酸氨基转移酶382581 正常值正常值乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶12252217 正常值正常值洛伐他汀是对体细胞色素洛伐他汀是对体细胞色素CYP450 3A4底物敏感的药物，强底物敏感的药物，强CYP3A4抑制剂抑制剂(例如伊曲康唑例如伊曲康唑)可显著升高洛伐他汀的浓度，导致肌病可显著升高洛

13、伐他汀的浓度，导致肌病/横纹肌溶解横纹肌溶解2-3本次更改FDA引用文献使用经使用经CYP450 3A4代谢的他汀代谢的他汀会大大增加药物相互作用的可能性会大大增加药物相互作用的可能性一项入选了瑞士一项入选了瑞士2742例接受他汀治疗的血脂异常门诊患者的横断面研究，例接受他汀治疗的血脂异常门诊患者的横断面研究，评估潜在的严重药物相互作用，以及与他汀相关的药物相互作用的发生情评估潜在的严重药物相互作用，以及与他汀相关的药物相互作用的发生情况况Rtz Bravo AE,et al.Drug Saf 2005;28(3):263-275.非本次更改FDA引用文献使用通过使用通过CYP450 3A4代

14、谢的他汀时代谢的他汀时注意药物相互作用注意药物相互作用CYP3A4底物与强底物与强CYP3A4抑制剂抑制剂联合使用引起的药物间相互作用，可能导联合使用引起的药物间相互作用，可能导致肌病和横纹肌溶解症致肌病和横纹肌溶解症1经经CYP450 3A4代谢的药物代谢的药物降脂药降脂药2抗凝药抗凝药2抗心律失常药抗心律失常药2降压药降压药2降糖药降糖药3-4阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀辛伐他汀氯吡格雷华法林阿加曲班西洛他唑奎尼丁普罗帕酮胺碘酮卡维地洛硝苯地平尼莫地平地尔硫卓维拉帕米沙格列汀那格列奈吡格列酮瑞格列奈1.Bellosta S,et al.Circulation 2004;109(23 Supp

15、l 1):III50-7.2.Williams S,et al.Psychosomatics 2007;48(6):537-547.3.Baetta R,et al.Drugs 2011;71(11):1441-1467.4.Horn JR,et al.Pharmacy Times 2004:57-58.非本次更改FDA引用文献他汀类药物他汀类药物匹伐他汀匹伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀氟伐他汀洛伐他汀洛伐他汀普伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀来源来源合成合成合成合成合成合成微生物微生物半合成半合成(源于微生物源于微生物)合成合成半合成半合成(源于微生物源于微生物)消旋体

16、消旋体否否否否是是否否否否否否否否前体药物前体药物否否否否否否是是否否否否是是吸收吸收(%)80309831375065-85肝脏排泄肝脏排泄(%)NA706870669078-87生物利用度生物利用度(%)601210-35517205食物对生物利食物对生物利用度的影响用度的影响(%)无无有有(13)有有(15-25)有有(50)有有(30)无无无无蛋白结合率蛋白结合率(%)96989896-98.543-548895达峰时间达峰时间0.5-0.82.0-4.00.5-1.52.80.9-1.631.3-2.4半衰期半衰期1111-300.5-2.32.5-3.00.8-3.0201.9-3.0肾脏排泄肾脏排泄(%)22630601013剂量范围剂量范围(mg)1-410-8020-8010-805-405-805-80代谢主要涉及代谢主要涉及的的CYP亚型亚型CYP 2C9极少极少CYP 3A4CYP 2C9CYP 3A4CYP 3A4极少极少CYP 2C9极少极少CYP 3A4Kawai Y,et al.Drug Des Devel Ther.2011,5:283-97.不同他汀