第7章 表观遗传学.ppt.ppt

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1、表观遗传学表观遗传学（epigenetics）（后成修饰）（后成修饰）主要内容主要内容表观遗传的概念表观遗传的概念表观遗传包含的内容表观遗传包含的内容发育过程中表观遗传的改变发育过程中表观遗传的改变基本概念基本概念 表观遗传的提出表观遗传的提出 表观遗传表观遗传 1942 1942，Conrad WaddingtonConrad Waddington，用来描述，用来描述基因之间基因之间的相互作用的相互作用以及以及基因与环境相互作用基因与环境相互作用 后来被定义为后来被定义为相同的相同的DNADNA序列序列受到受到不同的修饰不同的修饰，而使基因的而使基因的表达状态不同表达状态不同。Science

2、,1999,286(5439):481486.2010年10月29日出版的科学杂志刊登专题表观遗传学（Epigenetics）。专题导言文章什么是表观遗传学（What Is Epigenetics?）说：多细胞有机体的细胞多细胞有机体的细胞名义上名义上拥有同样的拥有同样的DNADNA序列序列（因而拥有同样的遗传指令系（因而拥有同样的遗传指令系统），但是它们却统），但是它们却维持着不同的显型维持着不同的显型。这种。这种记录记录了发育和环境线索的非遗传性细胞记忆了发育和环境线索的非遗传性细胞记忆，正是表，正是表观遗传学的基础。观遗传学的基础。表观遗传改变表观遗传改变从以下从以下3 3个层面个层面上

3、调控基因的上调控基因的表达表达,DNADNA修饰修饰:DNA共价结合一个修饰基团,使具有相同序列的等位基因处于不同的修饰状态;组蛋白修饰组蛋白修饰:通过对组蛋白修饰或改变蛋白的构象实现对基因表达的调控;非编码非编码RNARNA的调控的调控:RNA可通过某些机制实现对基因转录的调控以及对基因转录后的调控,如RNA干扰(RNA interference,RNAi)。表观遗传修饰包含的内容表观遗传修饰包含的内容 DNA甲基化甲基化 组蛋白的修饰组蛋白的修饰 染色质的重塑染色质的重塑 RNAiRNAi指导的基因沉默指导的基因沉默 印记基因印记基因 X X染色体失活染色体失活 140 and 150bp

4、140 and 150bp 的的DNADNA缠绕的缠绕的组蛋白核心组蛋白核心上，上，约有约有 505070bp linkerDNA70bp linkerDNA 由核小体怎样形成由核小体怎样形成30nm fiber30nm fiber的还不清楚。的还不清楚。组蛋白组蛋白并并不是不是固定不变固定不变的的结合染色质上结合染色质上，它的结合是动态的，它的结合是动态的，染色质区域染色质区域常染色质常染色质(euchromatin)(euchromatin)异染色质（异染色质（heterochromatinheterochromatin）常染色质常染色质(euchromatin)(euchromatin)

5、散布散布在在间期间期核内核内 形成形成LoopLoop，每个，每个LoopLoop的长度的长度4040100 kb100 kb 主要以主要以 30 nm30 nm的的染色质纤维的形式存在染色质纤维的形式存在 LoopLoop以以富含富含ATAT的区域的区域结合结合在在核基质核基质上，这些区域称为上，这些区域称为基基质附着区质附着区 matrix-associated regionsmatrix-associated regions(MARs)(MARs)或者或者核骨核骨架附着区架附着区 scaffold attachment regionsscaffold attachment regions

6、(SARs)(SARs)基质附着区之间的基质附着区之间的DNADNA称为称为结构域（结构域（structural domainsstructural domains）功能域功能域（functional domainsfunctional domains）：活性基因区域）：活性基因区域,能够被能够被DNase IDNase I消化消化 结构域和功能域？结构域和功能域？Figure 8.2.A scheme for organization of DNA in the nucleus.The nuclear matrix is a fibrous protein-based structure w

7、hose precise composition and arrangement in the nucleus has not been described.Euchromatin,predominantly in the form of the 30 nm chromatin fiber(see Figure 2.6)is thought to be attached to the matrix by AT-rich sequences called matrix-associated or scaffold attachment regions(MARs or SARs).核基质核基质（n

8、uclear matrix）或称）或称核骨架核骨架（nucleoskeleton）为真核细胞核内的为真核细胞核内的网络结构网络结构，是指除，是指除核膜核膜、染色质染色质、核纤层核纤层及及核仁核仁以外的以外的核内网架体系核内网架体系。由于核基质与。由于核基质与DNA复制，复制，RNA转录和加工，染色体组装及病毒复制等生命活动密切相关，转录和加工，染色体组装及病毒复制等生命活动密切相关，故日益受到重视。故日益受到重视。核基质的组成核基质的组成核基质的组成较为复杂，主要组分有三类：非组蛋白性纤维蛋白，分核基质的组成较为复杂，主要组分有三类：非组蛋白性纤维蛋白，分子量子量40-60KD，占，占96%以

9、上，其中相当一部分是以上，其中相当一部分是含硫蛋白含硫蛋白，其二硫键具有维，其二硫键具有维持核骨架结构完整性的作用；除纤维蛋白外，还有持核骨架结构完整性的作用；除纤维蛋白外，还有10多种多种次要蛋白质次要蛋白质，包括，包括肌动蛋白肌动蛋白和和波形蛋白波形蛋白，后者构成核骨架的外罩；核骨架碎片中还存在三种支，后者构成核骨架的外罩；核骨架碎片中还存在三种支架蛋白（架蛋白（scaffold proteins，SC、SC、SC)，SC、的功能尚不的功能尚不明确，明确，SC是是DNA拓扑异构酶拓扑异构酶。少量。少量RNA和和DNA，RNA对维持核骨架对维持核骨架的三维结构是必需的，而的三维结构是必需的，

10、而DNA称为基质或支架附着区（称为基质或支架附着区（matrix/scaffold associated region,MAR或或SAR），通常为富含），通常为富含AT的区域。少量磷脂的区域。少量磷脂（1.6%）和糖类（）和糖类（0.9%）。）。核骨架纤维粗细不等，直径为核骨架纤维粗细不等，直径为3-30nm，形成三维网络结构与核纤层，与，形成三维网络结构与核纤层，与核孔复合体相接，将染色质和核仁网络在其中。核骨架核孔复合体相接，将染色质和核仁网络在其中。核骨架-核纤层核纤层-中间纤维三中间纤维三者相互联系形成一个贯穿于核、质间的统一网络系统。这一系统较微管、微者相互联系形成一个贯穿于核、质间

11、的统一网络系统。这一系统较微管、微丝具有更高的稳定性。丝具有更高的稳定性。Figure 8.3.A functional domain in a DNase I sensitive region.功能域的界定：能够被功能域的界定：能够被DNaseI 消化消化 功能域的界定功能域的界定：能够被能够被DNaseI DNaseI 消化消化对对NDase I NDase I 敏感的区域敏感的区域会会延伸到延伸到基因基因或或一系列基一系列基因因的的两侧的序列两侧的序列，表明这个区域的，表明这个区域的染色质结构染色质结构是是开放的开放的，尽管还不清楚这个组织是不是，尽管还不清楚这个组织是不是30nm 30

12、nm fiberfiber或串珠结构，或串珠结构，是否是否结构域结构域和和功能域功能域有相关有相关，有些，有些结构域结构域的的基质基质附着区附着区也正是也正是功能域功能域的的边界边界，但又，但又不是完全匹配不是完全匹配的，有些结构域包含的基因并不相关，而且有些的，有些结构域包含的基因并不相关，而且有些结构域的边界位于基因的内部。结构域的边界位于基因的内部。异染色质（异染色质（heterochromatinheterochromatin）间期的异染色质仍然处于凝集状态，间期的异染色质仍然处于凝集状态，分布分布在在核的边缘核的边缘 包装紧密包装紧密不利于不利于调控蛋白调控蛋白接触接触DNADNA

13、结构异染色质结构异染色质（Constitutive heterochromatinConstitutive heterochromatin）总处于异染色质状态总处于异染色质状态包括着丝点和端粒包括着丝点和端粒DNADNA染色体其他区域（大部分的染色体其他区域（大部分的Y Y染色体）染色体）没有基因没有基因 兼性异染色质（兼性异染色质（Facultative heterochromatinFacultative heterochromatin）功能域功能域由由绝缘子绝缘子（insulatorsinsulators）限定）限定功能域的功能域的界限界限是由是由1,2kb1,2kb的长度隔开，称为的长

14、度隔开，称为绝缘子绝缘子绝缘子本身绝缘子本身对对基因的表达基因的表达既既没有没有正效应，也没有负效正效应，也没有负效应应，其，其作用作用只是只是不让其他调控元件对基因的活化效应不让其他调控元件对基因的活化效应或失活效应发生作用或失活效应发生作用 绝缘子的两个特点绝缘子的两个特点 能够克服能够克服位置效应位置效应 绝缘子绝缘子保持功能域保持功能域的的独立独立，阻止阻止相邻区域相邻区域的的影响影响绝缘子的功能可能由绝缘子的功能可能由DNADNA结合蛋白结合蛋白行使，这些蛋白形成行使，这些蛋白形成与核基质的连接与核基质的连接 功能域中的控制区域功能域中的控制区域位点控制区（位点控制区（locus c

15、ontrol regionlocus control region，LCR LCR）控制开放功能域的形成和保持控制开放功能域的形成和保持 克服位置效应克服位置效应 激活位于其调控区的基因的表达激活位于其调控区的基因的表达 LCRLCR结合蛋白结合蛋白 调控染色质调控染色质 LCRLCR最初发现是在研究人类最初发现是在研究人类球蛋白基因，现在认为与许球蛋白基因，现在认为与许多基因的的活性有关，这些基因只在多基因的的活性有关，这些基因只在某些组织某些组织或或特定的发特定的发育阶段表达育阶段表达。球蛋白的。球蛋白的LCRLCR约约12kb12kb的序列，位于的序列，位于球蛋白球蛋白功能域中基因的上游

16、功能域中基因的上游60kb60kb的位置。研究发现的位置。研究发现LCRLCR区域的突区域的突变会引起变会引起球蛋白的表达沉默。球蛋白的表达沉默。更详细的研究发现，更详细的研究发现，球蛋白基因球蛋白基因LCRLCR包含包含5 5个分离的个分离的DNADNA酶酶I I敏感位点，这些位点被认为是敏感位点，这些位点被认为是核小体缺失核小体缺失区域，或者区域，或者核小体被修饰的位置，这些位置是核小体被修饰的位置，这些位置是DNADNA蛋白结合蛋白结合的区域，的区域，正是这些正是这些DNADNA结合蛋白而不是结合蛋白而不是LCRLCR的的DNADNA序列控制了功能域序列控制了功能域的染色质的结构。更确切的信息还不了解。的染色质的结构。更确切的信息还不了解。DNADNA的甲基化的甲基化(DNA methylation)DNADNA甲基化甲基化 DNADNA甲基化甲基化是表观遗传学(Epigenetics)的重要组成部分，在维持正常细胞功能正常细胞功能、遗传印记遗传印记、胚胎胚胎发育发育以及以及人类肿瘤发生人类肿瘤发生中起着重要作用重要作用，是目前新的研究热点之一。DNA甲基化甲基化1，DNADNA