缺血再灌注损伤1.ppt

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1、缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤 Ischemia-reperfusion injuryIschemia-reperfusion injury 目 录一、概一、概 论论*二、缺血二、缺血-再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制*自由基（自由基（free radicalfree radical）钙超载（钙超载（calcium overloadcalcium overload）白细胞（白细胞（leukocyteleukocyte）无复流现象（无复流现象（no-reflow phenomenonno-reflow phenomenon）三、心脏三、心脏I/R II/R I（MIRIMIRI）的主要表现）的主

2、要表现四、缺血四、缺血-再灌注损伤防治的病理生理学基础再灌注损伤防治的病理生理学基础 给缺血组织恢复血液灌流，部分动物或患给缺血组织恢复血液灌流，部分动物或患者缺血区的细胞功能代谢障碍及结构破坏者缺血区的细胞功能代谢障碍及结构破坏反反而而比永久性缺血区比永久性缺血区更为严重更为严重的反常现象。的反常现象。其反常现象包括：其反常现象包括：氧反常氧反常、钙反常钙反常、pHpH反常反常等。等。l缺血性损伤缺血性损伤（ischemic injury）组织供血量性减少组织供血量性减少 细胞损伤细胞损伤血管血管坏死组织坏死组织濒危组织濒危组织正常组织正常组织缺血缺血-再灌注损伤示意图再灌注损伤示意图 缺血

3、再灌注损伤的缺血再灌注损伤的普遍性普遍性 ：不同种属、各种组织器官都可发生再灌注损伤。不同种属、各种组织器官都可发生再灌注损伤。19601960年，年，JenningJenning提出心脏提出心脏I/R I(MIRI)I/R I(MIRI)19681968至今：相继提出脑、肾、肺、肠、皮肤至今：相继提出脑、肾、肺、肠、皮肤I/R I I/R I 临床现象临床现象:bypass surgery(:bypass surgery(搭桥手术搭桥手术)shock treatment shock treatment（休克治疗）（休克治疗）organ transplantation(organ transp

4、lantation(器官移植器官移植)thrombolysis thrombolysis（溶栓疗法）（溶栓疗法）I/R I I/R I 的原因和条件的原因和条件缺血时间：缺血时间：缺血缺血202040min40min再灌注为可逆性损伤期；再灌注为可逆性损伤期；缺血缺血404060min60min后再灌注为不可逆损伤期。后再灌注为不可逆损伤期。侧支循环：侧支循环：缺血后不易形成侧支循环的组织缺血后不易形成侧支循环的组织 再灌注条件再灌注条件:Ca Ca2+2+、NaNa+浓度高浓度高需氧程度：需氧程度：对氧需求高的组织对氧需求高的组织原因原因:循环障碍后恢复血流循环障碍后恢复血流-休克休克 组织

5、器官缺血恢复血流组织器官缺血恢复血流-冠脉痉挛缓解、冠脉痉挛缓解、断肢再植、器官移植、心脏体外循环后恢复血流断肢再植、器官移植、心脏体外循环后恢复血流 血管再通血管再通-溶栓疗法、动脉搭桥术溶栓疗法、动脉搭桥术 影响因素影响因素:以下条件以下条件更易更易发生发生二、缺血二、缺血-再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制 自由基（自由基（free radical）钙超载（钙超载（calcium overload）白细胞（白细胞（leukocyte）（一）自由基的作用（一）自由基的作用1.自由基的概念和代谢自由基的概念和代谢2.再灌注时氧自由基生成增多的机制再灌注时氧自由基生成增多的机制 3.自由基介导缺

6、血再灌注损伤自由基介导缺血再灌注损伤机机 制制有单个不配对电子有单个不配对电子1.自由基的概念和代谢自由基的概念和代谢v 自由基和离子不同，前者是具有共价键的化合物自由基和离子不同，前者是具有共价键的化合物发生均裂的产物，后者则是异裂的产物。发生均裂的产物，后者则是异裂的产物。O2 O2 H2O2 OH 2H2Oe-e-+2H+e-+H+e-+H+v O2 的产生途径：的产生途径：O O2 2 HbHb、肌红蛋白、儿茶酚胺、酶等氧化、肌红蛋白、儿茶酚胺、酶等氧化;毒物作用于细胞，电离辐射等。毒物作用于细胞，电离辐射等。v H2O2的生成途径的生成途径：O2 歧化反应：歧化反应：SOD O2 O

7、2 2H+H2O2 O2 O2 H2O2O2 OH OH Fenton反应反应 v OH 的生成途径：的生成途径：OH 是最活跃最强力的自由基。是最活跃最强力的自由基。再灌注时中性粒细胞被激活，耗氧量增加，产生再灌注时中性粒细胞被激活，耗氧量增加，产生呼吸呼吸爆发爆发，所摄氧绝大部分（，所摄氧绝大部分（7070-90%-90%）经磷酸）经磷酸戊糖戊糖旁路产旁路产生氧自由基。生氧自由基。O2 O2 一般认为，一般认为，XOXO源性自由基生成增加是原发性的，而中性源性自由基生成增加是原发性的，而中性粒细胞源性自由基增加则是继发性的。粒细胞源性自由基增加则是继发性的。e-单胺氧化酶单胺氧化酶 肾上腺

8、素肾上腺素 肾上腺素红肾上腺素红O O2 2 3.自由基介导缺血自由基介导缺血-再灌注损伤再灌注损伤再灌注时形成大量自由基，尤其再灌注时形成大量自由基，尤其OHOH，可引发生物膜多，可引发生物膜多价不饱和脂肪酸均裂，形成脂性自由基，产生脂质过氧化价不饱和脂肪酸均裂，形成脂性自由基，产生脂质过氧化生物膜多价不饱和脂肪酸生物膜多价不饱和脂肪酸/蛋白质蛋白质，使膜脂质微环境，使膜脂质微环境改变，导致：改变，导致：OHOH 使核酸分子的完整性破坏，导致染色体畸变，使核酸分子的完整性破坏，导致染色体畸变，发生遗传突变或细胞死亡。发生遗传突变或细胞死亡。线粒体线粒体DNADNA损伤损伤：诱导细胞凋亡。：诱

9、导细胞凋亡。（二）细胞内钙超载（二）细胞内钙超载 （Calcium overloadCalcium overload）有人认为有人认为I/R II/R I的可逆期损伤主要与氧自由基损伤有关，的可逆期损伤主要与氧自由基损伤有关，而不可逆损伤则与钙超载有关。而不可逆损伤则与钙超载有关。钙反常、钙反常、PHPH反常、氧反常反常、氧反常细胞内细胞内CaCa2+2+浓度均有增加。浓度均有增加。钙超载：各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。机机 制制 1.细胞内钙稳态调节细胞内钙稳态调节 2.再灌

10、注时细胞内钙超载的机制再灌注时细胞内钙超载的机制 3.钙超载引起再灌注损伤的机制钙超载引起再灌注损伤的机制 1.细胞内钙稳态调节细胞内钙稳态调节 Ca Ca2+2+进入胞液的途径：进入胞液的途径：是顺浓度梯度的被动过程是顺浓度梯度的被动过程 细胞膜钙通道细胞膜钙通道 细胞内钙库释放通道细胞内钙库释放通道 CaCa2+2+离开胞质的途径：离开胞质的途径：是逆浓度梯度、耗能的主动过程是逆浓度梯度、耗能的主动过程 钙泵：存在于质膜、内质网膜和线粒体膜上钙泵：存在于质膜、内质网膜和线粒体膜上 NaNa+/CaCa2+2+交换：交换：NaNa+-Ca-Ca2+2+交换异常：交换异常：细胞内高细胞内高Na

11、Na+对对 NaNa+CaCa2+2+交换蛋白的直接激活交换蛋白的直接激活 细胞内高细胞内高H H+对对 NaNa+CaCa2+2+交换蛋白的间接激活交换蛋白的间接激活 缺血时：细胞内缺血时：细胞内NaNa+，细胞内酸中毒，细胞内酸中毒 H H+再灌注时：能量和再灌注时：能量和PHPH恢复，细胞内外恢复，细胞内外PHPH梯度差激活梯度差激活H+-Na-Na+交换，细胞内交换，细胞内NaNa+激活激活NaNa+-Ca-Ca2+2+交换蛋白交换蛋白细胞外细胞外 CaCa2+2+大量内流。大量内流。2.再灌注时细胞内钙超载的机制再灌注时细胞内钙超载的机制 H+3Na+ischemiareperfus

12、ionNa+Ca2+缺血、再灌注时，内源性儿茶酚胺释放增多缺血、再灌注时，内源性儿茶酚胺释放增多：蛋白激酶蛋白激酶C活化对活化对Na+Ca2+交换蛋白的间接激活交换蛋白的间接激活 生物膜损伤生物膜损伤：细胞膜细胞膜损伤损伤：细胞外板与糖被表面细胞外板与糖被表面；线粒体及肌浆网损伤线粒体及肌浆网损伤钙泵功能钙泵功能 线粒体膜损伤线粒体膜损伤氧化磷酸化障碍氧化磷酸化障碍ATPATP生成生成钙泵功能钙泵功能 线粒体及肌浆网线粒体及肌浆网摄取钙降低摄取钙降低胞浆内游离钙增多。胞浆内游离钙增多。3.钙超载引起再灌注损伤的机制钙超载引起再灌注损伤的机制Na+-Ca 2+交换交换CaCa2+2+超载的主要后

13、果超载的主要后果 Ca2+超载超载线粒体沉积线粒体沉积激活磷脂酶激活磷脂酶ATP水解酶水解酶核酸内切酶核酸内切酶激活各种激活各种Ca2+依赖通路依赖通路线粒体线粒体功能障碍功能障碍产能产能耗能耗能肌原纤维肌原纤维过度收缩过度收缩激活激活自由基自由基膜磷脂降解膜磷脂降解细胞变性坏死细胞变性坏死再灌注性再灌注性心律失常心律失常（三）白细胞的作用（三）白细胞的作用 1.1.再灌注时白细胞聚集、激活机理：再灌注时白细胞聚集、激活机理：趋化因子生成增多：趋化因子生成增多：细胞膜磷脂降解细胞膜磷脂降解白三烯、白三烯、PAFPAF、补体、激肽。、补体、激肽。白细胞本身释放炎症介质：白细胞本身释放炎症介质：I

14、L-8IL-8等。等。粘附分子增加：粘附分子增加：微血管损伤微血管损伤：微血管内血液流变学改变微血管内血液流变学改变:滚动现象滚动现象 微血管口径狭窄微血管口径狭窄:缩血管物质的释放缩血管物质的释放(ET(ET、TXATXA2 2),),内皮细胞肿胀内皮细胞肿胀 微血管通透性增高微血管通透性增高2.2.白细胞聚集在再灌注损伤中的作用白细胞聚集在再灌注损伤中的作用 细胞损伤细胞损伤:激活的白细胞与血管内皮细胞都可释放生物活性激活的白细胞与血管内皮细胞都可释放生物活性物使自身及周围组织细胞受到损伤。物使自身及周围组织细胞受到损伤。概念概念：缺血后重新恢复血流，缺血区并不能得到充分灌注：缺血后重新恢

15、复血流，缺血区并不能得到充分灌注 现象，这是缺血的延续和叠加，使缺血区损伤加重。现象，这是缺血的延续和叠加，使缺血区损伤加重。机制机制：毛细血管内塞外压毛细血管内塞外压 无复流现象（无复流现象（no-reflow phenomenonno-reflow phenomenon）n 综上，目前认为氧自由基和细胞内综上，目前认为氧自由基和细胞内钙超载是缺血钙超载是缺血-再灌注损伤的基本机再灌注损伤的基本机制，制，细胞内钙超载是细胞不可逆损伤细胞内钙超载是细胞不可逆损伤的共同通路。的共同通路。缺血缺血 再灌注再灌注 中性粒细胞中性粒细胞 致炎因子致炎因子 氧自由基氧自由基无复流无复流细胞损伤细胞损伤

16、缺血缺血-再灌注损伤的主要发病机制再灌注损伤的主要发病机制 钙超载钙超载 细胞坏死细胞坏死 缺血损伤恢复缺血损伤恢复 O2 Ca2+总总 结结三、心脏三、心脏I/R II/R I的主要表现的主要表现（一）心功能变化：（一）心功能变化：1.1.心肌舒缩功能降低：心肌舒缩功能降低：静止张力静止张力发展张力发展张力 2.2.再灌注性心律失常再灌注性心律失常 3.3.再灌注性心肌顿抑再灌注性心肌顿抑（二）心肌能量代谢改变：（二）心肌能量代谢改变：（三）心肌超微结构改变（三）心肌超微结构改变:心肌舒缩功能降低心肌舒缩功能降低 表现为心输出量减少，心室内压最大表现为心输出量减少，心室内压最大变化速率降低变化速率降低(dp/dtdp/dtmaxmax)，左室舒张末，左室舒张末期压力（期压力（LVEDPLVEDP）升高，出现）升高，出现心肌顿抑心肌顿抑。心律失常心律失常 （室速、室颤）（室速、室颤）机制：机制：钙超载钙超载-持续性内向电流持续性内向电流延迟后除极延迟后除极 传导缓慢传导缓慢心律失常心律失常 再灌注心肌动作电位时程的不均一性再灌注心肌动作电位时程的不均一性多多个兴奋折返环路形成。个兴奋折