胰岛素抵抗及药物治疗.ppt

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1、胰岛素抵抗及药物治疗糖尿病的症状多尿多尿多饮多饮皮肤搔痒皮肤搔痒体重减轻体重减轻多食多食疲乏疲乏 定 义糖尿病糖尿病(Diabetes mellitus)一组由遗传和环境因一组由遗传和环境因素相互作用引起的临床综合征素相互作用引起的临床综合征以胰岛素分泌和胰岛素作用缺陷或两者同共引以胰岛素分泌和胰岛素作用缺陷或两者同共引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等代谢紊乱起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等代谢紊乱以高血糖为主要临床特征以高血糖为主要临床特征急性高血糖易引起酮症酸中毒或高渗性昏迷急性高血糖易引起酮症酸中毒或高渗性昏迷长期慢性高血糖可引起多器官损害、功能失调，长期慢性高血糖可引起多器官损害、功能失调

2、，尤其是眼、肾、神经、心脏和血管尤其是眼、肾、神经、心脏和血管2型糖尿病的高危人群糖尿病的危害 急性并发症：急性并发症：主要由于血糖过高或其它代谢紊乱所致，包括酮症酸中毒等。慢性并发症：慢性并发症：-各种感染-血管病变 微血管病变大血管病变2型糖尿病与严重的微血管和大血管并发症相关联视网膜病,青光眼或白内障肾病神经病变微血管病变微血管病变大血管病变大血管病变脑血管疾病脑血管疾病冠状动脉疾病冠状动脉疾病外周血管疾病外周血管疾病World Health Organization/International Diabetes Federation,1999.Diabetes Care 2001;24

3、(Suppl 1):S5S20.慢性并发症的危害 2型糖尿病患者与正常人群各类严重疾病的患病率比较 心脑血管疾病心脑血管疾病 失明失明 尿毒症尿毒症 截肢截肢 3倍 25倍 17倍 5-7倍 是对糖尿病患者的生命和生是对糖尿病患者的生命和生活质量的最大威胁！活质量的最大威胁！糖尿病前期糖调节受损（IGR）糖调节受损（IGR）有两种状态：空腹血糖受损（Impaired Fasting Glucose,IFG)及糖耐量受损(Impaired Glucose Tolerance,IGT，原称糖耐量减退或糖耐量低减)。IFG及IGT可单独或合并存在IGRIGR（IFGIFG及及/或或IGTIGT）及糖

4、尿病诊断标）及糖尿病诊断标准准（静脉血浆糖值）（静脉血浆糖值）7.8-11.16.1IGT7.86.1-7.0IFG 11.17.0糖尿病7.8-11.16.1-7.0IFG+IGTIGR7.86.1正常2小时血浆糖(mmol/l)空腹血浆糖(mmol/l)糖尿病诊断标准 儿童的糖尿病诊断标准与成人一致3.口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平 11.1mmol/l(200mg/dl)2.空腹血浆葡萄糖(FPG)水平7.0mmol/l(126mg/dl)或1.糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平11.1mmol/l(200mg/dl)或诊断标准的解释 糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或糖尿

5、病诊断是依据空腹、任意时间或OGTTOGTT中中2 2小时血糖值小时血糖值 空腹指至少空腹指至少8 8小时内无任何热量摄入小时内无任何热量摄入 任意时间指一日内任何时间，无论上次进任意时间指一日内任何时间，无论上次进餐时间及食物摄入量餐时间及食物摄入量 OGTTOGTT是指以是指以7575克无水葡萄糖为负荷量，溶克无水葡萄糖为负荷量，溶于水内口服于水内口服 (如用如用1 1分子结晶水葡萄糖，分子结晶水葡萄糖，则为则为82.582.5克克)IFGIFG+IGTIGT7.06.17.8 11.1DM空腹血糖空腹血糖 mmol/lmmol/l负荷后负荷后2 2小时血糖小时血糖 mmol/lmmol/

6、l糖调节受损（Impaired Glucose Regulation，IGR)第二相第一相（急性）基础时间正常人的胰岛素分泌特点Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988500400300200100006001200180024000600胰胰腺腺胰胰岛岛素素分分泌泌pmol/min时间时间Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215 mmol/LFPG 18 mmol/L正常人正常人2型糖尿病人型糖尿病人0.401.000.800.60胰胰岛岛素素平平均均浓浓

7、度度0.200300306090120 150 180210 240时间时间(分钟分钟)2 2型糖尿病的病理生理学型糖尿病的病理生理学:餐时胰岛素分泌不足餐时胰岛素分泌不足nmol/L血糖评价指标 空腹血糖FPG 餐后血糖PPG 糖基化血红蛋白 HbA1c血糖控制目标血糖控制目标（亚太地区（亚太地区 2002第三版）第三版）血糖血糖(mmol/L)HbA1c(%)空空 腹：腹：4.46.1 7.0 7.0 非空腹：非空腹：4.48.0 10.0 10.0 7.5 理想理想 尚可尚可 差差（ADA 2003年）年）餐前：餐前：6.1 5.07.2 8.3睡前：睡前：6.7 6.18.3 10.0

8、 6.0 8.0血糖血糖(mmol/L)HbA1c(%)正常正常 目标目标 调整治疗方案调整治疗方案胰岛素抵抗和胰岛素抵抗和-细胞功能减退造成了细胞功能减退造成了2型糖尿病型糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗(机体对胰岛素的反应减退机体对胰岛素的反应减退)2型糖尿病型糖尿病(高血糖高血糖)-细胞功能减退细胞功能减退(机体胰岛素生成不足机体胰岛素生成不足)过早死亡过早死亡,主要由心血管疾病引起主要由心血管疾病引起胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖内源性胰岛素IGT 4 7 年“诊断糖尿病诊断糖尿病”Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000显性糖尿病显

9、性糖尿病2型糖尿病的自然病程型糖尿病的自然病程微血管微血管大血管大血管2型糖尿病的发展 2型糖尿病型糖尿病IGT糖代谢受损糖代谢受损正常血糖代谢正常血糖代谢胰岛素敏感性胰岛素敏感性 胰岛素分泌胰岛素分泌 大血管疾病大血管疾病 30%50-100%50%50%70-100%40%70%150%10%100%100%Adapted from:Groop.Etiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus.Hormone Res.1997;22:131-156总之，胰岛素抵抗可发生在非常早阶段，并贯穿疾病整个过程。什么是胰岛素抵抗?胰岛素抵抗指的是

10、机体对胰岛素的生物反应减退1 胰岛素抵抗是大多数2型糖尿病患者的主要病因2 胰岛素抵抗 减慢了 脂肪和骨骼肌对葡萄糖的摄取速度但 增加了 肝脏的葡萄糖释放和脂肪组织的游离脂肪酸释放 1.American Diabetes Association.Diabetes Care 1998;21(2):3103142.Beck-Nielsen H,Groop LC.J Clin Invest 1994;94:171417213.Bloomgarden ZT.Clin Ther 1998;20(2):216231如何测胰岛素抵抗 钳夹试验 HOMA-IREuglycemic-Hyperglycemic

11、ClampMinutesPlasmaGlucose(mmol/L)Plasma Insulin(U/mL)0306090120Glucose infusion rate(Mg/kg/min)Insulin action=steady state glucose infusion rateHomeostasis Optimal Model Assessment for Insulin ActionHOMAIR insulin(U/ml)x glucose(mmol/L)Insulin resistance=-22.5磺酰脲类与苯甲磺酰脲类与苯甲酸衍生物，刺激酸衍生物，刺激胰腺分泌胰岛素胰腺分泌胰

12、岛素脂肪脂肪血糖血糖胃肠道胃肠道胰腺胰腺肌肉肌肉肝肝脏脏胰岛素胰岛素传统的治疗方法不能直接针对胰岛素抵抗二甲双胍抑二甲双胍抑制制肝糖分解肝糖分解-糖苷酶抑制糖苷酶抑制剂延缓胃肠道剂延缓胃肠道碳水化合物的碳水化合物的消化和吸收消化和吸收目前治疗不能维持血糖的长期控制UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet 1998;352:837853.传统治疗传统治疗强化治疗强化治疗高于正常基线高于正常基线6.2%6.2%观察年份观察年份0 3 6 9 12 1598760HbAHbA1c 1c(%)(%)大量研究表明，大约92%2型糖尿病病人中发现胰岛

13、素抵抗 任何形式的治疗均只能使之部分逆转 胰岛素抵抗可出现于 2 型糖尿病的早期 胰岛素抵抗可以作为 2 型糖尿病的预测因子胰岛素抵抗是胰岛素抵抗是2 2型糖尿病型糖尿病发病的关键发病的关键文迪雅文迪雅 全新的全新的胰岛素胰岛素增敏剂增敏剂文迪雅:马来酸罗格列酮中国糖尿病治疗领域第一个国家级一类新药中国糖尿病治疗领域第一个国家级一类新药20002000年年4 4月获得国家专利局批准的化合物及合月获得国家专利局批准的化合物及合 成方法两项专利成方法两项专利,保护期均为保护期均为2020年年 文迪雅作用机理示意图在非糖尿病患者，胰岛素与受在非糖尿病患者，胰岛素与受体的结合可以使葡萄糖转运至体的结合

14、可以使葡萄糖转运至细胞内细胞内存在胰岛素抵抗时，存在胰岛素抵抗时，由于由于GLUT-4GLUT-4（葡萄糖（葡萄糖转运子）数量的减少，转运子）数量的减少，细胞细胞对葡萄糖摄取对葡萄糖摄取减少减少水平降低文迪雅在细胞核中结合水平降低文迪雅在细胞核中结合并激活并激活PPARPPAR受体，增强了胰岛受体，增强了胰岛素在细胞内的信号传导，使素在细胞内的信号传导，使GLUT-GLUT-4 4的数量增加导致葡萄糖摄取的数量增加导致葡萄糖摄取增加，循环中的血糖和胰岛素增加，循环中的血糖和胰岛素00.050.10.150.20.250.30.350.4较基值的平均变化较基值的平均变化(umol 葡萄糖葡萄糖/

15、分钟分钟/kg FFM/mU/L)安慰剂安慰剂n=17RSG 4mg bdn=14误差柱误差柱=SEp=0.002p=0.988+91%文迪雅提高胰岛素敏感性文迪雅提高胰岛素敏感性(正常血糖钳夹正常血糖钳夹)治疗治疗:16 周周Carey D.Diab Res Clin Pract 2000;50(suppl 1):P311 文迪雅增加胰岛素敏感性-HOMA分析Patel J,Weston W&Hemyari P.Endocrine Society 81st Annual Meeting 1999;470:Abstract P3153.-10-5051015202530胰岛素敏感性的变化胰岛素

16、敏感性的变化(%)(%)25%-8%文迪雅文迪雅 8mg/8mg/天天安慰剂安慰剂 文迪雅文迪雅 单药单药治疗治疗-2.0-1.5-1.0-0.50.00.5*与安慰剂相比与安慰剂相比HbAHbA1c1c的的平均变化平均变化 -100-80-60-40-20020-75.9-57.7-1.54-1.21Patel et al.Diabetes 1998;47(Supplement 1):A17(Abstract 0067).*P P=0.0001=0.0001与安慰剂相比与安慰剂相比*文迪雅文迪雅 4mg/4mg/天天文迪雅文迪雅 8mg/8mg/天天文迪雅单独治疗可显著降低空腹血糖和HbA1CFPGHbA1c与安慰剂相比与安慰剂相比FPGFPG的的平均变化平均变化(mg/dl)(mg/dl)Charbonnel et al.Diabetes 1999;48(Supplement 1):A114A115.文迪雅长期持续控制血糖水平的效果优于格列本脲治疗周数治疗周数格列本脲格列本脲平均平均FPG(mg/dl)FPG(mg/dl)0 2 4 6 8121626385201201401601